Cell Metab | 毕艳/李靓合作发现中枢瘦素抵抗的始动成因机制，开辟肥胖治疗全新路径

2025年11月11日，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队在Cell Metabolism杂志发表题为Adipocyte-Derived Extracellular Vesicles Are Key Regulators of Central Leptin Sensitivity and Energy Homeostasis的研究文章，首次阐明脂-脑通讯异常驱动中枢瘦素抵抗的始动成因机制。证实脂肪组织来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles,EVs）及其携带的 microRNAs (miRNAs) 是调控中枢瘦素敏感性的关键分子，为攻克中枢瘦素抵抗难题及开发肥胖治疗新策略开辟了全新路径。

肥胖不仅影响体型，更是与2型糖尿病、高血压、高脂血症等代谢性疾病聚集性共存的复杂疾病网络的核心节点，给医疗体系带来沉重负担。尽管生活方式干预、药物治疗以及代谢手术在短期内可帮助患者实现一定程度的体重减轻，但总体疗效有限，个体差异显著且易反弹，难以满足长期、有效的临床管理需求。其根本瓶颈在于对肥胖发生发展的病因机制认识仍然不足。

肥胖的根本原因在于长期能量摄入高于消耗导致的能量失衡。机体能量稳态受脑-体互作网络精密调控：肠-脑轴主要负责调节饥饿与饱腹感的短期反馈，而脂-脑轴则是维持长期能量稳态的核心反馈系统，二者协同运作以维持代谢平衡。值得注意的是，肠-脑轴的研究（尤其在靶向肠促胰素通路药物的转化应用方面）已取得显著进展，然而脂-脑轴调控长期稳态的核心机制仍有待突破。瘦素（Leptin）作为脂肪组织分泌的关键负反馈信号分子，通过作用于中枢神经系统内表达瘦素受体（LepR）的神经元，抑制摄食并促进能量消耗，从而维持长期的能量平衡。然而，肥胖状态下常伴随瘦素抵抗现象，阻碍了外周能量储存信号向中枢的有效传递，削弱了脂肪组织与大脑之间的信息耦合。尽管针对瘦素抵抗机制的研究已近三十年，传统视角主要聚焦于中枢内部事件，未能从系统层面揭示其起始机制。

研究人员首先利用腺相关病毒（AAV）介导的基因编辑技术，构建了特异性抑制脂肪 EVs 生成的动物模型。结果显示，特异性抑制脂肪组织 EVs 产生后，小鼠出现显著的体重增加和体脂率升高，究其根本原因是摄食量增加和能量消耗减少。为评估脂肪 EVs 的减重潜力，研究人员分别用健康小鼠和肥胖小鼠来源的脂肪 EVs 处理高脂诱导的肥胖小鼠。结果表明，仅健康小鼠来源的脂肪 EVs 能显著降低高脂诱导的肥胖小鼠体重并改善其能量失衡状态，而肥胖小鼠来源的脂肪 EVs 则无此效果。更重要的是，健康人来源的脂肪 EVs 同样能显著减轻肥胖小鼠体重并改善其能量代谢失衡。 这些结果共同提示，脂肪 EVs 在维持能量稳态中发挥重要作用。

值得注意的是，健康来源的脂肪 EVs 无法使瘦素基因缺陷（ob/ob）或瘦素受体基因缺陷（db/db）的肥胖小鼠减重，这表明脂肪 EVs 的减重作用依赖于完整的瘦素信号通路。进一步研究发现，阻断脂肪 EVs 的生成既不改变瘦素的分泌水平，也不影响其进入大脑的效率，但却显著降低了中枢瘦素信号下游响应分子的表达水平，提示中枢瘦素信号转导受损。电生理学实验证实，关键的能量稳态调控神经元（AgRP和POMC神经元）对瘦素的反应性明显降低。体内示踪实验发现，脂肪 EVs 能够高效跨越血脑屏障进入大脑，并特异性富集于下丘脑弓状核表达LepR的神经元。此外，中枢回补脂肪 EVs可显著逆转因脂肪 EVs 缺失而导致的中枢瘦素抵抗和能量失衡。以上证据一致证实，脂肪 EVs 通过增强中枢神经系统的瘦素敏感性来维持机体能量稳态。

那么，脂肪 EVs 调控中枢瘦素敏感性的关键分子机制是什么？既往研究提示，脂肪 EVs 包含多种活性成分，其中 miRNAs 是介导其生物学效应的关键分子。研究人员利用病毒介导的基因编辑技术特异性抑制脂肪 EVs 中 miRNAs 的活性后，脂肪 EVs 促进中枢瘦素敏感性和减重的效应消失，这确证 miRNAs 是介导该效应的关键组分。进一步通过小RNA测序和人工智能靶点分析，团队首次对脂肪EV中 miRNA 的功能特征进行系统分类，揭示其构成复杂的中枢瘦素信号调控网络，可分为两大功能群：一类为瘦素增敏型，通过抑制LepR信号负反馈因子增强信号传导；另一类为瘦素去敏型，通过抑制LepR信号下游效应分子减弱信号。在健康状态下，脂肪EV富含瘦素增敏型miRNAs，其缺失是导致中枢瘦素抵抗及肥胖发生的关键驱动因素。

最后，研究团队系统阐明了脂肪 EVs 靶向中枢神经系统的机制，鉴定出其表面特异性表达的膜蛋白 SIRPα 和 MCAM 是介导中枢神经元靶向的关键分子。基于此，研究人员构建了高效靶向中枢神经系统的工程化脑靶向外泌体。 利用该脑靶向外泌体将具有促瘦素增敏作用的 miRNAs 递送至中枢，可显著恢复 高脂饮食诱导的肥胖模型鼠的中枢瘦素敏感性并有效促进减重和代谢重塑。

综上所述，本研究首次从系统层面揭示脂-脑通讯异常是驱动中枢瘦素抵抗的核心机制，同时证实脂肪EVs及其内容物miRNAs是调控中枢瘦素敏感性的关键分子。该研究不仅将瘦素抵抗的研究视角从传统的“以大脑为中心”模式转向“器官间通讯”框架，更为解决中枢瘦素抵抗这一难题及开发创新性肥胖治疗策略开辟了全新的靶点与可行路径。

南京大学医学院附属鼓楼医院王进副研究员为该论文的唯一第一作者。共同作者包括张旭宏博士、朱烨博士、孙海翔博士、陈学韬硕士、赵志聪博士、张妮娜硕士及南京大学生命科学学院张辰宇教授。南京大学生命科学学院李靓教授和毕艳教授为该论文的共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.005

制版人： 十一

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