Nat Commun丨齐志、张磊、钱珑、夏宇飞团队联合揭示FET融合致癌蛋白与双链DNA形成球壳凝聚物的分子机制

在真核细胞中，蛋白质与核酸等生物 大 分子通过相分离形成生物分子凝聚物，在基因表达调控、胞内信号传导等重要生命活动中发挥精准的时空调控作用【1】。近年来， 越来越多具有特殊结构的凝聚物被报道，如 “ 珍珠链 ” 结构、 “ 俄罗斯套娃 ” 式嵌套结构、内部具有生物分子低密度腔室的空洞结构等【2-5】。这些不同 的 结构对应独特的形成机制与生物学功能 。 其中， 球壳 凝聚物作为结构最 为 特殊 的凝聚物 类型 ，其形成机制一直是 生物物理领域的 研究 重点与 难点。

近日，北京大学定量生物学中心齐志课题组、张磊课题组、钱珑课题组与中国科学院过程 工程 研究所夏宇飞课题组在 FET 融合致癌蛋白形成 球壳 凝聚物的研究取得进展。 他们发现FET家族融合致癌蛋白FUS-ERG可与含GGAA微卫星序列的双链DNA（dsDNA）形成独特的球壳共凝聚物，并通过体外生化实验、超分辨成像与数学建模相结合的方法，揭示了其“嵌套不对称相分离”的形成机制”。更 具独创性 的是， 研究人员 基于 FUS-ERG-dsDNA 球壳 共 凝聚物的结构特性 ，研究人员开发出独特的 DNA 操控技术，成功实现 DNA 信息的精准删除及层级 分选 ，为 DNA 存储 领域 提供了全新技术路径。相关论文

Deciphering the molecular mechanisms of FET fusion oncoprotein–DNA hollow co-condensates

FUS-ERG 是 FUS/EWS/TAF15 （ FET ） 家族 中一种 典型 的 融合 致 癌蛋白，由 FUS 的低复杂度结构域（LCD）、 RGG 结构域与 ETS 家族转录因子 ERG 的DNA结合结构域（DBD）融合而成，可特异性识别基因组中的 GGAA 微卫星重复序 列 。体外液滴实验发现，FUS-ERG可以与随机序列的25-bpdsDNA形成内部均质的液滴型凝聚物；但当 dsDNA 中 存在 GGAA 重复序列时， 两者可 自发组装成 球壳 共凝聚物 ， 蛋白 与 dsDNA 共同富集于 球壳 结构的壳层区域。 将 FUS-ERG 蛋白 LCD 中的酪氨酸（ Y ）突变为丝氨酸（ S ），或将 RGG 中的精氨酸（ R ） 的 突变为丙氨酸（ A ）均会导致蛋白无法和 GGAA dsDNA 形成 球壳 共凝聚物。 证明蛋白与GGAA序列的特异性结合、蛋白结构域之间的相互作用是球壳共凝聚物形成的关键要素。

球壳 型凝聚物 具有 一层特殊的内表面。 研究团队 通过 向体系中加入 RNA 探针， 探究 FUS-ERG-dsDNA 球壳 共凝聚物内表面的生物物理性质， 研究团队 向体系中加入了 RNA 探针，发现 RNA 能高效穿透壳层并富集在腔体内 ，但无法渗透进入实心均质的 凝聚物 中（图1）。由于 RGG 结构域是 FUS-ERG 中唯一 能 有效 结合 RNA 的区域，这一结果提示 球壳 共 凝聚物的内表面暴露了大量 RGG 基序，而 在实心均质的 凝聚物中 RGG 基序 则可能 被埋藏在蛋白内部 。

图 1 . 嵌套不对称相分离驱动 FUS-ERG-dsDNA 球壳 共凝聚物的形成

为此 ， 研究 团队提出 “ 嵌套不对称相分离 ” 假说： FUS-ERG 存在 “ 闭合态 ” 与 “ 开放态 ” 两种构象。在闭合态中， LCD 与 ERG 结构域通过分子间相互作用紧密结合， RGG 基序被埋藏；当 GGAA dsDNA 特异性 地 结合到 ERG 的 DBD 后，触发构象转变为开放态， RGG 基序得以暴露。这些开放态的蛋白 -DNA 复合物向凝聚物内部扩散，暴露 的 亲水性 RGG 基序在内部积累形成亲水性内表面，而外部表面则由闭合态蛋白与缓冲液的相互作用维持稳定，最终形成内外表面不对称的中空结构（图1）。

研究团队 验证 了 这两种构象的合理性 ： 使用 体外生化 实验观测到 LCD 与 ERG 结构域之间的相互作用 ， 发现 含 有 含 GGAA 序列的 dsDNA 能稳定其开放态构象 。为确认蛋白 -DNA 复合物可以向凝聚物内部扩散并聚集，团队使用受激 发射损耗显微镜（ STED ）超分辨成像发现 球壳 凝聚物壳层上的 dsDNA 荧光强度呈现 “ 内高外低 ” 的径向分布特征（图1）， 证实了蛋白-DNA复合物可以向凝聚物内部扩散并聚集， 与团队预测 假说 高度吻合 。 与此同时 ， 在对照组鱼精蛋白 PRM-RNA 囊 泡状 球壳 凝聚物的壳层上 ， RNA 的 分布 高度 对称， 说明两种 球壳 凝聚物的形成机制显著 不同【5】。

为从物理机制层面定量解析 球壳 共凝聚物的形成过程，团队开发了一个整合了分子信息的 介 观尺度相场模型。该模型巧妙地将蛋白-DNA复合物的浓度、疏水/亲水特性等关键分子信息转化为数学语言，成功模拟了从初始的DNA表面吸附到最终形成稳定球壳结构的完整动态过程。该模型不仅精确复现了 球壳 结构的形成，其预测的 dsDNA 在壳层上 “ 内高外低 ” 的不对称分布也与 STED 超分辨成像数据定量一致。同时，通过调整代表 “ 结合亲和力 ” 或 “ 疏水性 ” 的参数，模型能够分别再现使用低亲和力 DNA 或蛋白突变体时无法形成 球壳 结构的实验结果，从理论上验证了 “ 嵌套不对称相分离 ” 假说的物理基础。此外，该模型还成功区分了本研究中发现的 “ 不对称 ” 球壳 结构与文献报道的 “ 对称 ” 囊泡结构，并成功预测了凝聚物对不同亲和力 DNA 的选择性排斥行为，该预测也为后续实验所证实，充分展示了模型的解释力与预测能力。

此外， 研究团队 还 构建了具有不同 DBD 的 FET 融合蛋白 ，例 如把 FUS-ERG 中 ERG DBD 替换为 Gal4 DBD 得到 FUS-Gal4 融合蛋白， 该 人造 的 融合蛋白 只能 和具有 Gal4 特异结合 序列的 UAS dsDNA 形成 球壳 共凝聚物， 而 FUS-ERG 只能和 GGAA dsDNA 形成 球壳 凝聚物一致。 这不仅证明 了 FET 融合蛋白与其对应 dsDNA 形成 球壳 凝聚物的分子机制是高度通用的，还提供了 更多 正交的反应体系，对 于 解决当前 DNA 存储领域的技术瓶颈提供有力的技术支持。

在 DNA 存储中，数据被编码到短 DNA 文库中，每个短 DNA 片段都带有独特的条形码序列，为后期的选择性随机访问提供索引。当前 DNA 存储领域面临的核心挑战之一是信息分子的特异性删除与动态调控，传统的磁珠技术操作步骤繁琐，并且容易造成非靶标 DNA 片段的损失，难以满足高密度存储文库的动态管理需求 的缺陷 。 研究团队 借助 FUS-Gal4 和 FUS-ERG 仅识别各自特异 DNA 序列的特性，研究团队将 FUS-Gal4 和 FUS-ERG 两种蛋白投入至混合了大量随 机序列的 DNA 文库中，发现 UAS dsDNA 和 GGAA dsDNA 的删除效率接近 100% ，随机序列 DNA 的删除率仅为约 20% ；与之相对，无法形成 球壳 结构的 9YS 突变体 融合蛋白 虽然也能删除目标序列，但对随机序列 DNA 的删除率高达 70% 。这一结果证实 球壳 结构是实现高特异性删除的关键，可有效减少非特异删除造成的信息损失。更 振奋 的是，团队实现了 DNA 存储的动态层级数据选择：将 GGAA 和 UAS 序列 作为 多级信息单元 条形码 ， 先加入 FUS-ERG 形成 球壳 凝聚物，实现第一层级 信息 选择；之后向体系中加入 FUS-Gal4 ， FUS-Gal4 可完全剔除 FUS-ERG 并形成新的 球壳 凝聚物，实现对 DNA 文件的第二层级选择 。

该研究通过生物化学、生物物理、数学建模与信息科学的深度交叉， 实现了 基础理论与应用技术层面 的 双重突破 。 在基础研究领域，首次阐明了FET融合致癌蛋白与dsDNA形成球壳共凝聚物的“嵌套不对称相分离”机制，为理解多组分凝聚物的结构多样性提供了新的理论框架，为相关疾病的治疗提供了全新思路。在应用技术领域，基于 球壳 共凝聚物开发的 DNA 操控技术具有显著优势：一是 “ 微创 ” 操作， 能将 对非 目标 DNA 文库 的破坏控制到较低水平， 最大限度地 保持 了 文库 完整性；二是 “ 可编程 ” 识别 ，通过替换不同 DBD 可实现对任意目标序列的特异性识别；三是 “ 动态 ” 调控，利用 不同 DBD-DNA 的结合 实现信息单元的 原位 动态切换。这些特性使其在 DNA 存储、分子计算等领域展现出巨大 的 应用潜力。

北京大学定量生物学中心齐志教授、 张磊 教授、 钱珑副研究员、 中国科学院 过程工程 研究所夏宇飞研究员为 本文 共同通讯作者。 北京大学定量生物学中心 博士后左琳彧 、 博士生郭骐瑞 、博士后 李承 为本文共同第一作者。 北大 - 清华生命科学联合中心张珂诚博士、北京大学定量生物学中心博士后陈岩草、博士生 姜百翼 、北大 - 清华生命科学联合中心陈知行研究员为 本 研究做出重要贡献。

齐志课题组（北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心）： 聚焦 研发新型 多维度、跨尺度单分子技术，并把非平衡态物理学融入交叉研究，解析生物大分子动态聚集体的分子机理： 1. 转录调控中的核酸 - 蛋白共凝聚物的分子机制； 2. DNA 修复中的单链 DNA-RPA 复合物的分子机制； 3. RNA biology 中的 RNA- 蛋白共凝聚物的分子机制；欢迎已获得或短期内可获得物理、化学、生物、或工程等相关专业博士学位的有志科研之 士申请 博士后及科研助理职位。按照北京大学相关规定执行，提供具有国际竞争力的待遇条件，优秀者推荐申请 “ 北大博雅博士后基金 ” ，具体待遇面议。申请者请投递个人简历 （应聘理由请注明 “ 博士后申请 + 姓名 ” ）。本招聘长期有效。导师信息及相关个人页面： http://cqb.pku.edu.cn/qizhi/

张磊 课题组（北京大学 北京国际数学研究中心、 定量生物学中心 、国际机器学习中心 ）： 研究领域为计算与应用数学、数学与生命科学交叉，包括非线性复杂系统的“解景观”方法与应用；复杂生物系统的可计算建模、生物网络的多功能设计原理、 细胞命运与发育轨迹的多组学数据推断、植物形态建模 ；科学计算与机器学习等。 欢迎已获得或短期内可获得 数学、定量与系统 生物 学 、 数据科学与人工智能 等相关专业博士学位的有志科研之士申请博士后及 助理 / 副 科研 员 职位， 将 提供具有国际竞争力的待遇条件 ， 本招聘长期有效。导师信息及相关个人页面： http://bicmr.pku.edu.cn/~zhanglei

钱珑 课题组（北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心）： 从事生物信息、生物合成和生物工程的交叉研究。综合运用深度学习、生物信息学、合成生物学和单分子测序等技术手段，聚焦 DNA 分子信息存储、基因元件的大数据挖掘与设计、合成基因线路的可预测设计、基因组系统进化等问题。 欢迎 生物学、计算科学、数理科学 等相关专业 学者 申请博士后及科研助理职位。按照北京大学相关规定执行，提供具有国际竞争力的待遇条件。 申请者请投递个人简历。本招聘长期有效。 个人主页： https://cqb.pku.edu.cn/info/1002/1812.htm ， 实验室主页 ： https://www.bdainformatics.org/ 。

夏宇飞 课题组（ 中国科学院过程工程研究所 ）： 聚焦 疫苗黏膜佐剂、肿瘤疫苗、 mRNA 递送系统及其组装和递送微观过程研究。 欢迎已获得或短期内可获得化学、生物、或工程等相关专业博士学位的有志科研之士申请博士后及科研助理职位。按照 中国科学院过程工程研究所 相 关规定执行，提供具有国际竞争力的待遇条件，优秀者推荐申请 “ 特别研究助理 ” 计划 ， 具体待遇面议。申请者请投递个人简历 。本招聘长期有效。导师信息及相关个人页面：https://people.ucas.edu.cn/~yufeixia?language=en 。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65069-4

制版人： 十一

参考文献

1 Banani, S. F., Lee, H. O., Hyman, A. A. & Rosen, M. K. Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry.Nat Rev Mol Cell Bio18 , 285-298, doi:10.1038/nrm.2017.7 (2017).

2 Li, C. et al. Deciphering the molecular mechanism underlying morphology transition in two-component DNA-protein cophase separation.Structure33 , 62-77.e68, doi:10.1016/j.str.2024.10.026 (2025).

3 Feric, M. et al. Coexisting Liquid Phases Underlie Nucleolar Subcompartments.Cell165 , 1686-1697, doi:10.1016/j.cell.2016.04.047 (2016).

4 Banerjee, P. R., Milin, A. N., Moosa, M. M., Onuchic, P. L. & Deniz, A. A. Reentrant Phase Transition Drives Dynamic Substructure Formation in Ribonucleoprotein Droplets.Angew Chem Int Edit56 , 11354-11359, doi:10.1002/anie.201703191 (2017).

5 Alshareedah, I., Moosa, M. M., Raju, M., Potoyan, D. A. & Banerjee, P. R. Phase transition of RNA-protein complexes into ordered hollow condensates.P Natl Acad Sci USA117 , 15650-15658, doi:10.1073/pnas.1922365117 (2020).

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