Nat Commun|谢伟/董晓武/张荣合作揭示靶向SARS-CoV-2 NSP14强效抑制剂并逆转NSP14介导的宿主调控

在新冠病毒（SARS-CoV-2）持续变异的背景下，寻找具有新作用机制的抗病毒靶点成为全球药物研发的重要方向。11月3日，浙江大学药学院谢伟/董晓武课题组、复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院张荣课题组等团队联合在Nature Communications在线发表了题为“SARS-CoV-2 NSP14 inhibitor exhibits potent antiviral activity and reverses NSP14-driven host modulation”的研究论文。该研究鉴定出一种高效、选择性强的非核苷类NSP14甲基转移酶抑制剂C10，不仅表现出卓越的抗新冠病毒活性，还揭示了NSP14在宿主转录调控中的新机制，为抗冠状病毒广谱药物研发提供了新的思路和候选化合物。

NSP14：病毒复制与免疫逃逸的关键酶

SARS-CoV-2非结构蛋白NSP14是一种双功能酶，由N端3′–5′外切核酸酶（ExoN）和C端N7-鸟苷甲基转移酶（N7-MTase）两部分组成。前者在病毒RNA复制中执行“校对”功能，后者则负责催化病毒RNA帽结构（RNA cap）的N7位甲基化，使病毒mRNA模拟宿主信使RNA，从而逃避免疫识别并促进复制。先前研究表明，NSP14的两个结构域的功能相互依赖，其活性缺陷会显著削弱病毒增殖能力，因此NSP14被认为是冠状病毒复制中不可或缺的核心靶点之一。

然而，与SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）或RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）相比，NSP14的药物开发仍处于早期阶段。已有报道的核苷类似物型抑制剂在细胞体系中效果有限，而非核苷类化合物普遍存在靶点选择性不足的问题。因此，开发一种高效、选择性强且具备细胞及动物模型活性的NSP14抑制剂具有重要意义。

高效非核苷类NSP14抑制剂的发现

研究团队基于结构导向的药物筛选与药化设计改造，发现化合物C10能特异性结合于NSP14的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合口袋，并以高亲和力抑制其N7-MTase活性。与人源甲基转移酶的结构比较显示，NSP14的SAM结合位点具有显著差异，为选择性药物设计提供了结构基础。

在细胞水平实验中，C10对多种SARS-CoV-2毒株（包括主要变异株）均展现出强效抑制作用，其半数抑制浓度（EC50）介于64.0至301.9 nM之间，与FDA批准药物瑞德西韦（remdesivir）相当。更为重要的是，C10还表现出对其他β冠状病毒的广谱抗病毒活性，表明其作用机制具有普适性。

抑制病毒复制并调控宿主应答

机制研究表明，C10通过占据NSP14的SAM结合口袋，阻断病毒RNA帽结构甲基化，从而显著抑制病毒翻译及复制。同时，C10还能激活宿主免疫相关通路，表现出一定的免疫刺激效应。更值得关注的是，通过转录组测序，发现C10可有效逆转NSP14引起的宿主基因转录改变与细胞周期停滞，提示NSP14不仅参与病毒RNA加工，还通过调控宿主转录网络促进病毒感染与免疫逃逸。在转基因小鼠感染模型中，C10显著降低病毒载量并改善病理损伤，进一步验证了其在体内的抗病毒效能。

冠状及其它病毒药物研发启示

该研究首次系统揭示了非核苷类NSP14抑制剂的抗病毒机制与宿主调控效应，并以C10为代表展示了其作为候选药物的开发潜力。研究结果不仅为SARS-CoV-2及其变异株的治疗提供了新思路，也为其他RNA病毒帽结构甲基转移酶抑制剂的设计提供了重要参考。

该研究由浙江大学药学院谢伟研究员、董晓武教授与复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院张荣研究员为共同通讯作者，浙江大学药学院博士研究生罗梦鑫/莫俊、复旦大学基础医学院博士研究生王子樵为共同第一作者，以及来自复旦大学、浙江大学第二附属医院及上海公共卫生临床中心等多家机构的科研人员共同完成。

该研究得到了国家自然科学基金原创探索计划项目与面上项目、国家重点研发计划、浙江省重大科技专项、上海市市级科技重大专项“重大突发传染病防控关键核心技术研究”等项目的支持。这项成果展示了中国科研团队在冠状病毒分子机制解析与抗病毒药物开发领域的持续创新与国际影响力，为应对未来可能出现的新型冠状病毒及其他RNA病毒感染奠定了坚实的研究基础。