上海
遗传性共济失调是一组由基因突变引起的神经系统退行性疾病，其中串联重复序列（Repeat Expansion）异常是主要的致病机制之一。随着基因测序技术的发展，针对这些重复序列的检测成为临床诊断的关键。此前，德国学者使用靶向平行长读长测序（LRS）在临床队列中取得了显著的诊断成就，强调了LRS在全面、精确检测复杂重复序列方面的优势。
然而，在大规模、健康人群中，这些已知共济失调相关重复序列的基线携带频率是多少？短读长测序技术（如常用的全基因组测序，WGS）在面对这些重复序列时，其诊断能力和局限性如何？这些问题对于精准遗传咨询和全球疾病负担评估至关重要。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军/范雨团队在国际顶级神经病学期刊Brain上发表题为Population-level insights into repeat-associated ataxias from UK Biobank whole-genome sequencing的研究论文，系统分析了大规模人群中已知遗传性共济失调相关基因的重复扩增情况，并强调了长读长测序作为诊断新标准的必要性。
该研究利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）中 50 万名参与者的全基因组测序（WGS）数据，最终构建了一个由 879 例共济失调病例和 157,461 例健康对照组成的、具有明确“White British”血统的队列。研究团队系统分析了 14 个已知的共济失调相关基因（包括 ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、FXN 等）的重复扩增情况，并进行了病例-对照关联分析。
关键研究结果如下：
1. 明确遗传学贡献： 在 UKB 共济失调病例中，124 例（占 14.1%）携带了致病性全外显或部分外显的重复扩增。研究在 ATN1、ATXN2、ATXN3、ATXN7、CACNA1A、FXN 和 NOP56 等基因中发现了致病性重复扩增在病例组中显著富集（FDR adjusted P < 0.05）。
2. 揭示不完全外显率： 研究首次提供了这些重复序列在大型健康老年人群中的基线携带频率：在 157,461 例对照者中，有 12,933 人（占 8.2%）携带了至少一个致病性或部分外显的重复扩增。这一高携带率有力地印证了不完全外显率（Incomplete Penetrance）是许多重复序列疾病的特征，提示疾病发作还需要其他遗传或环境因素的参与，这对遗传咨询具有关键指导意义。
3. 强调 WGS 的局限性： 研究结果显示，本队列中已知基因的诊断率（14.1%）明显低于此前德国临床队列报道的 33.3%。更值得注意的是，对于被德国队列确定为高发病率的 RFC1 基因，该研究基于 WGS 的方法未能检测到任何致病性扩增（>400 个重复）。这一显著的不一致性直接暴露了短读长测序技术在检测复杂或超长重复序列（如 RFC1 的多种复杂重复结构）时的固有缺陷。
该研究不仅提供了大规模人群中遗传性共济失调的宝贵基因频率数据，更通过严谨的比较，有力地支持了此前德国团队的观点：对于需要完整、精确诊断，尤其是对于像 RFC1 这样重复结构复杂的基因，长读长测序（LRS）应被视为临床遗传学的新标准，其优越性超越了传统的基于短读长的 WGS 方法。同时，研究也强调，未来需要将研究扩展到不同种族群体，以全面了解全球遗传性共济失调的遗传风险因素。
本文的共同第一作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科范雨博士后、胡震副主任医师，共同通讯作者为范雨博士后和刘军教授。
原文链接： http://doi.org/10.1093/brain/awaf416
制版人：十一
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