STM封面丨李洋/李鑫/曾琴团队揭示系统性红斑狼疮患者年龄相关B细胞形成的新机制

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全阐明。近年来，年龄相关B细胞（ABCs）被发现在 SLE 患者中异常扩增并产生大量自身抗体，与疾病活动度密切相关，但调控 ABCs 形成的上游信号和代谢机制一直是领域内的研究难点。

近日， Science Translational Medicine 发表了广东省人民医院风湿免疫科李洋、李鑫及曾琴团队的研究：

The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus

在本项研究中，研究团队 提出 “ 通过调控致病性 B 细胞的代谢检查点 FTO 来治疗 TLR7 信号过度活化的自身免疫病（如 SLE ） 的靶向干预新策略 ” 。 研究首先发现在SLE患者的年龄相关B细胞（ABCs）中，m6A RNA去甲基化酶FTO的表达显著升高，且与肾脏免疫损伤程度呈正相关。这一发现将 FTO 推至 SLE 疾病进程的核心位置。为了深入探究 FTO 的功能，研究团队通过一系列精巧的实验证明， FTO 的表达受到 TLR7-MyD88 信号通路的上游调控。更重要的是， 曾琴等发现 ， FTO 作为 TLR7 信号的下游关键效应分子，以 m6A 依赖的方式靶向调控溶酶体 V-ATP 酶亚基 ATP6V1G1 的表达，从而影响溶酶体的酸化和自噬功能。机制上， FTO 的缺失会导致 ATP6V1G1 表达下降，引起自噬功能障碍，使得受损的线粒体无法被及时清除而在细胞内堆积。这直接导致了 B 细胞的线粒体功能紊乱，表现为氧化磷酸化能力减弱和活性氧（ ROS ）水平升高。这种代谢危机最终削弱了 B 细胞对白细胞介素 12 （ IL-12 ）的反应能力，从而阻断了 ABCs 的分化路径。

本研究首次勾勒出一条TLR7–FTO–ATP6V1G1信号轴，该轴通过调控线粒体稳态和细胞代谢，精密地操控着SLE中致病性ABCs的形成（如下图所示）。这不仅深化了我们对 SLE 免疫代谢异常的认识，更重要的是， FTO 作为该通路中的关键环节，成为一个极具潜力的治疗新靶点，为未来开发针对 SLE 的精准疗法提供了全新的理论依据和方向。

该成果系统性地从临床现象出发，深入机制探索，最终揭示了SLE致病B细胞代谢紊乱的新原理，是自身免疫疾病研究领域的一项重要进展。期待基于此发现的后续转化研究能早日为 SLE 患者带来新的希望。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6015

制版人： 十一

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