猪模型助力流感防治新突破：气溶胶与鼻腔抗体给药显奇效

摘要：流感作为全球性呼吸道传染病，不仅威胁人类健康，还存在持续传播的风险。现有疫苗虽能降低重症风险，却难以完全阻断病毒传播。近期，研究人员以猪为实验模型，开展了单克隆抗体不同给药方式阻断流感传播的研究。猪的呼吸道结构与人类高度相似，是理想的实验对象。研究建立了直接感染和接触感染两种模型，测试了静脉注射、鼻腔雾化（MAD）和气溶胶（VMN）三种给药途径的效果。结果显示，静脉注射在直接感染模型中效果最佳，而气溶胶两次给药与静脉注射在接触感染模型中同样高效，鼻腔雾化效果稍弱。该研究为流感防治提供了新的思路，尤其是气溶胶给药方式，有望成为便捷、高效的防控手段。

一、流感防治的痛点：疫苗难阻传播，新疗法急需登场

提起流感，大家都不陌生。每年冬春季节，它总能掀起一波感染高峰，轻则咳嗽发烧，重则引发肺炎等严重并发症，甚至危及生命。全球范围内，流感的发病率和死亡率一直居高不下，对公共卫生构成巨大威胁。

目前，接种疫苗是预防流感的主要手段。它能有效帮助人体建立免疫屏障，减少重症和死亡的发生。但疫苗也有明显的 “短板”——无法完全阻断病毒传播。这意味着，即使接种了疫苗，仍有可能感染流感病毒，还可能将病毒传染给他人。

此外，部分人群由于身体原因无法接种疫苗，或接种后无法产生足够的免疫反应，他们成为流感传播中的高危群体。还有些人接种疫苗后，仍会出现突破性感染。这些现实问题，让研究人员不得不寻找新的流感防治策略。

近年来，中和性单克隆抗体成为研究热点。这种抗体能精准识别并结合流感病毒的血凝素（HA）蛋白，阻止病毒侵入人体细胞，从而达到预防和治疗的效果。但传统的注射给药方式，很难让抗体在呼吸道形成有效的防护浓度，防护效果大打折扣。因此，探索更有效的给药途径，成为单克隆抗体用于流感防治的关键。

二、实验 “主角” 登场：猪为何成为理想的流感模型？

要测试新的防治方案，离不开合适的动物模型。以往的研究多采用小鼠、豚鼠等小动物，但这些模型与人类的呼吸道结构和生理特征差异较大，实验结果很难直接应用于人类。

这次研究中，研究人员选择了猪作为实验模型，这背后有充分的科学依据。首先，猪的呼吸道解剖结构和生理功能与人类高度相似，尤其是肺部的结构和呼吸模式，能很好地模拟人类感染流感后的病理变化。其次，猪是流感病毒的自然宿主之一，能感染多种亚型的流感病毒，感染后的症状和病毒传播方式也与人类相近。

更重要的是，猪的体型较大，能进行多种给药方式的测试，也便于收集血液、鼻腔分泌物、支气管肺泡灌洗液（BAL）等样本，进行精准的数据分析。这些优势让猪成为连接小动物实验和人类临床试验的 “桥梁”，为研究提供了更可靠的实验数据。

三、实验设计：两种感染模型，三种给药方式大比拼

为了全面评估单克隆抗体的防护效果，研究人员设计了一系列严谨的实验，主要包括两种感染模型和三种给药方式的对比。

（一）两种感染模型：模拟不同传播场景

直接感染模型：通过鼻腔直接给猪接种流感病毒（pH1N1），模拟人类被直接感染的场景。这种模型能快速观察抗体对病毒复制和发病的抑制效果。

接触感染模型：先让 donor 猪感染流感病毒，再将其与 recipient 猪共同饲养，模拟人类在日常生活中的自然接触传播。这种模型更贴近真实的流感传播场景，能评估抗体阻断病毒传播的实际效果。

研究人员还对接触感染模型进行了优化，测试了 6 天、3 天和 2 天不同的共同饲养时间，最终确定 2-3 天的共同饲养时间就能让所有未处理的 recipient 猪感染，为后续实验奠定了基础。

（二）三种给药方式：各显神通

研究中使用的单克隆抗体为 2-12 C，它能精准靶向 pH1N1 流感病毒的 HA 蛋白，中和能力强。三种给药方式分别是：

静脉注射（IV）：传统的注射给药方式，作为实验的阳性对照。

鼻腔雾化（MAD）：通过黏膜雾化装置将抗体喷入鼻腔，让抗体直接作用于呼吸道黏膜。

气溶胶（VMN）：通过振动网雾化器将抗体制成气溶胶，让猪吸入，抗体能更均匀地分布在整个呼吸道。

（三）实验分组与检测指标

实验共分为 7 组，分别测试不同给药剂量、给药方式和感染条件下的效果。主要检测指标包括：肺部病理损伤程度、鼻腔病毒脱落量、支气管肺泡灌洗液和肺组织中的病毒载量，以及血清和支气管肺泡灌洗液中的抗体浓度和中和活性。

四、实验结果：气溶胶给药表现亮眼，阻断传播效果显著

经过一系列实验，研究人员得出了令人振奋的结果，不同给药方式在两种感染模型中表现各有优劣。

（一）直接感染模型：静脉注射效果最佳

在直接感染模型中，静脉注射 2-12 C 抗体（15 mg/kg 或 25 mg/kg）能最大程度地减少鼻腔病毒脱落，显著降低肺部的病毒载量和病理损伤。即使病毒没有完全被清除，但肺部的病变几乎完全消失，保护效果十分显著。

气溶胶给药（VMN）也表现出较好的效果，能显著降低肺部病毒载量和病理损伤，但对鼻腔病毒脱落的抑制效果不如静脉注射。鼻腔雾化（MAD）的效果相对较弱，仅在感染后第 1 天能减少鼻腔病毒脱落，后续效果不明显，这可能与抗体被鼻腔黏膜快速清除有关。

不同给药方式对直接感染猪的肺部病理影响（图 1）

注：图中展示了不同给药组（MAD、VMN、IV）与对照组的肺部大体病理、组织病理、NP 免疫组化和病理评分，可见 2-12 C 处理组的肺部损伤明显减轻。

（二）接触感染模型：气溶胶与静脉注射同样高效

在更贴近真实传播场景的接触感染模型中，结果发生了有趣的变化。静脉注射抗体依然表现出 100% 的保护效果，接受治疗的猪没有出现任何感染症状，鼻腔中也未检测到病毒。

令人惊喜的是，气溶胶给药（VMN）经过两次给药后，保护效果与静脉注射相当。接受气溶胶治疗的猪，同样没有出现肺部病理损伤，也未检测到病毒传播。而鼻腔雾化（MAD）的效果稍弱，5 头猪中有 2 头出现了病毒脱落，说明仍有传播风险。

不同给药方式在接触感染模型中的病毒脱落情况（图 5）

注：图中显示了对照组、MAD 组、VMN 组和 IV 组 recipient 猪的鼻腔病毒脱落量，可见 VMN 组和 IV 组几乎没有病毒脱落，MAD 组有部分猪出现病毒脱落。

（三）关键数据：抗体浓度与保护效果的关联

研究还发现，血清中 2-12 C 抗体浓度达到约 80 μg/mL 时，就能有效阻断接触感染模型中的病毒传播。而支气管肺泡灌洗液中抗体浓度达到约 0.3 μg/mL 时，也能发挥保护作用。这一数据为后续的临床应用提供了重要的参考依据。

不同实验分组的关键数据对比（表 1）[来源：npj Vaccines | (2025) 10:226]

注：表格汇总了不同实验分组中，各给药方式对肺部病理、病毒载量和抗体滴度的影响，数据以平均值 ± 标准误（SEM）表示，显著程度用 * 标注（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001）。

（四）病毒传播阈值：10⁴ PFU 即可实现有效传播

研究还探索了流感病毒传播的阈值。结果发现，当 donor 猪感染剂量达到 10⁴ PFU 时，就能在 2 天内将病毒传播给 recipient 猪。而经过 2-12 C 抗体治疗的 donor 猪，即使感染了高剂量（10⁶ PFU）的病毒，也不会将病毒传播给他人，说明抗体能有效降低病毒脱落量，阻断传播链。

不同感染剂量对病毒传播的影响（图 6）

注：图中展示了不同感染剂量（10⁶ PFU、10⁴ PFU、10³ PFU）的 donor 猪对 recipient 猪的感染情况，以及抗体治疗对传播的阻断效果。

五、研究意义：为流感防治提供新方向，气溶胶给药前景广阔

这项研究的结果具有重要的临床意义和应用价值，为流感防治带来了多个突破。

首先，建立了稳定可靠的猪流感模型，尤其是接触感染模型，为后续流感防治药物的研发和测试提供了理想的平台。该模型能更真实地模拟人类流感的传播场景，让实验结果更具参考价值。

其次，证实了气溶胶给药方式的有效性。与传统的静脉注射相比，气溶胶给药无需打针，只需通过吸入即可完成，操作更便捷，患者依从性更高。对于老人、儿童等不便注射的人群，以及大规模的公共卫生防控场景，气溶胶给药具有明显的优势。

此外，研究还确定了单克隆抗体发挥保护作用的有效浓度，为后续临床用药剂量的制定提供了科学依据。同时，证实了单克隆抗体不仅能预防感染，还能有效阻断病毒传播，为控制流感疫情的蔓延提供了新的手段。

当然，这项研究也为后续的研究指明了方向。未来，研究人员将进一步优化抗体的配方，提高其在呼吸道的稳定性和停留时间；同时，扩大实验范围，测试抗体对不同亚型流感病毒的防护效果，推动其早日进入临床试验，为人类流感防治贡献力量。

流感的防治是一场持久战，而这项研究让我们看到了新的希望。相信在不久的将来，随着技术的不断进步，气溶胶抗体等新型防治手段将走进我们的生活，帮助我们更好地抵御流感病毒的侵袭。

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