《Cell》伤后拒吃肉？Andrew Wang团队揭示TRPA1依赖的肠-脑神经通路限制蛋白质摄入机制

膳食需求是动态变化的，营养素的最佳摄入范围会随着时间推移和生理状态的不同而变化。目前，对“最佳营养设定点”是如何建立的以及为何需要调整，仍知之甚少。

基于此，2025年11月5日，耶鲁大学医学院免疫生物学系Andrew Wang研究团队在Cell杂志发表了“Gut-to-brain signaling restricts dietary protein intake during recovery from catabolic states”揭示了肠-脑信号通路在分解代谢状态恢复期间限制膳食蛋白质摄入。

研究发现，小鼠在恢复期会主动少吃蛋白质，哪怕这意味着摄入更少热量。进一步实验锁定三种氨基酸：谷氨酰胺（Q）、赖氨酸（K）和苏氨酸（T）它们足以引发这种“厌蛋白”行为。其机制是：这三种氨基酸在肠道中产生氨，肠嗜铬细胞通过TRPA1通道感知氨并释放血清素，向脑干传递信号，从而抑制食欲。该研究认为这是身体防止氨中毒的保护机制。这一“恢复期食物偏好”属于适应性行为，有助于理解康复障碍并为促进恢复的干预提供新方向。

图一 从分解代谢状态恢复的小鼠会抵御与其他生存驱动力相冲突的膳食蛋白质摄入

为了研究机体在恢复期的进食偏好，作者让小鼠禁食24小时模拟疾病后的分解代谢状态。恢复进食时，小鼠可自由选择三种等热量饮食：高脂（HFD）、高碳水（HCD）或高蛋白（HPD）。结果发现，小鼠大量摄入HFD和HCD但明显回避HPD，导致总热量摄入减少、体重恢复延迟。

有趣的是，无论提供哪种饮食，小鼠在恢复期摄入的蛋白质总量几乎完全一致，而碳水和脂肪摄入则无此限制。这种“精准控蛋白”行为只出现在恢复期，健康小鼠不会如此；且在不同性别、品系、环境温度甚至无菌状态下都稳定存在。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

类似现象也在炎症模型（LPS注射）中重现：恢复期小鼠同样严格限制蛋白摄入，哪怕牺牲热量和生存。极端情况下（如长时间禁食或寒冷暴露），吃高蛋白饮食的小鼠因摄入不足而死亡，而吃高脂饮食的则能存活，说明限制蛋白是主动选择，而非能力问题。

进一步实验发现，摄入蛋白会特异性激活脑干孤束核（NTS）但不激活与厌恶相关的最后区（AP），提示小鼠将蛋白摄入控制在“刚好够用、但不至于引发不适”的水平。

作者排查了味觉、胃胀、多种激素和免疫因子，均未发现它们参与这一调控，表明这是一种全新的、由恢复状态触发的适应性食欲机制：机体宁可少吃、甚至冒生命危险，也要避免摄入过多蛋白质，可能是因为过量蛋白在恢复期会产生毒性（如氨积累）。这一发现为理解康复障碍和优化营养干预提供了新视角。

图二 三种氨基酸对于恢复期间的蛋白质厌恶是必要且充分的

研究发现，小鼠在从禁食或疾病恢复期间会主动少吃蛋白质，哪怕会危及生存。为弄清原因，作者用游离氨基酸替代完整蛋白（如酪蛋白），结果发现：氨基酸混合物反而比完整蛋白更明显地抑制食欲。

进一步测试20种氨基酸后，锁定三种关键成分谷氨酰胺（Q）它们单独或联合给予时，会迅速引发严重厌食、中毒症状（如抽搐、嗜睡）甚至死亡。而其他结构相似的氨基酸则无此效应。

关键机制在于摄入速度：若将QKT分次给予小鼠就能耐受并存活，说明机体通过限制摄入速率来避免毒性。

更重要的是，当从氨基酸饮食中去除QKT（同时保持总蛋白和热量不变），小鼠在恢复期的进食量显著增加，甚至能在寒冷等高能耗压力下存活；而正常喂养的小鼠则没有这种偏好，说明对QKT的厌恶是恢复期特有的适应性反应。

简言之：在身体恢复阶段，谷氨酰胺、赖氨酸和苏氨酸会触发强烈的生理厌恶，迫使动物主动少吃蛋白以避免潜在毒性，这是一种精准而关键的自我保护机制。

图三 恢复期蛋白回避由肠道TRPA1感知氨触发

研究发现，小鼠在恢复期会因摄入特定氨基酸（QKT）产生氨而主动少吃蛋白质。为弄清机体如何“感知”氨，作者聚焦于两类可能感应氨的受体：TRPV1和TRPA1。

实验显示，TRPV1并非必需，即使清除TRPV1阳性神经元或细胞，小鼠仍正常限制蛋白摄入。但缺失TRPA1的小鼠则完全不同：它们不再回避高蛋白或QKT饮食，即使在寒冷等高风险环境下也能存活；同时，它们对氨引发的食欲抑制不敏感，脑干中与厌恶相关的神经元激活也明显减弱。值得注意的是，TRPA1缺失并不影响氨的解毒能力（补充氨后仍会死亡），也不是因为吃得更多且在健康状态下不影响正常蛋白摄入。

进一步验证发现，直接激活TRPA1就能显著抑制禁食小鼠的进食，且依赖TRPA1。

简言之：在恢复期，肠道通过TRPA1感知氨触发大脑抑制食欲，这是机体防止氨中毒的关键防线。

图四 TRPA1通路调控蛋白摄入

最后，作者通过特异性抑制支配肠道的神经元，发现小鼠在恢复期不再限制蛋白摄入，进一步证明这一行为由肠道启动。结合此前结果，研究支持一个模型：膳食氨基酸在肠道代谢产氨，激活TRPA1依赖的肠-脑通路，从而抑制食欲。这是机体预防氨中毒的一道可调节的“预警防线”。

图五 全文摘要图

总结

揭示了肠道在机体从分解代谢状态（如禁食、疾病或创伤）恢复过程中，通过TRPA1依赖的肠-脑神经通路主动限制蛋白质摄入的新机制。研究发现，膳食氨基酸在肠道代谢产生氨，后者作为潜在毒性物质激活肠上皮TRPA1通道进而通过迷走神经向大脑传递信号，抑制食欲，构成一道防止氨中毒的“可调节预警防线”。这一发现不仅解释了临床上常见的恢复期患者自发回避高蛋白食物的现象，也深化了我们对肠-脑轴在营养与代谢稳态中调控作用的理解。同时，该工作强调肠道不仅是消化器官，更是关键的代谢传感器并为未来针对TRPA1通路开发治疗氨代谢紊乱（如肝性脑病）或优化临床营养干预策略提供了新的理论依据和潜在靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.005

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。