JCB丨刘东团队揭示itaconate通过调控代谢重编程决定感觉器官大小

近日，南通大学刘东教授团队在Journal of Cell Biology（JCB）发表最新研究成果，论文题为Irg1l regulates neuromast size via metabolic reprogramming to promote supporting cell proliferation。研究发现，Irg1l及其代谢产物itaconate（衣康酸）可通过调控代谢重编程促进支持细胞增殖来决定感觉器官大小。首次报道了代谢信号参与器官发育调控的新机制。

从“代谢产物”到“器官大小”：一个被忽视的生物学问题

器官的大小如何被精准控制，是发育生物学的核心问题之一。传统观点认为，器官尺寸主要由细胞增殖、凋亡和平衡调控共同决定。然而，“内源性代谢物是否能直接调节器官大小”这一问题长期缺乏实验证据。Itaconate 是一种由免疫反应基因 Irg1 催化产生的代谢产物，近年来在免疫代谢领域备受关注，被认为能调节炎症反应和细胞能量代谢。然而，它是否参与器官发育过程仍属未知。刘东团队聚焦于斑马鱼的感觉器官——侧线神经丘（neuromast），这是研究感觉细胞发育的良好模式系统。通过结合单细胞转录组分析、基因编辑与代谢干预相结合的方法，研究发现代谢酶 Irg1l（immune-responsive gene 1-like）在神经丘支持细胞中特异高表达，其产物 itaconate 可显著影响神经丘的体积大小。

Irg1l–itaconate轴：通过代谢重编程驱动细胞增殖

研究表明：当 irg1l 功能缺失时，神经丘体积显著缩小，幼鱼的机械感受能力下降；而过表达 irg1l 或外源补充 itaconate 衍生物（4-octyl itaconate），则显著增大神经丘体积。机制研究表明，Irg1l–Itaconate 轴并不改变细胞类型比例或细胞体积，而是通过代谢重编程激活 Yap 信号通路，从而促进支持细胞的有丝分裂与增殖，从而“放大”器官体积。这一发现证明代谢分子可以作为信号直接决定发育中器官的大小，揭示了“代谢—发育”之间存在密切耦合的新范式。

代谢产物长期被视为能量供给或副产物，但本研究显示，它们同样可以作为信号分子调控发育进程，影响细胞命运与器官尺度。传统观点认为器官大小取决于细胞增殖与凋亡的平衡。我们的研究揭示，内源性代谢物 Itaconate 能作为信号桥梁，连接代谢状态与细胞增殖命运，从而决定器官大小。这不仅为代谢调控发育提供了直接证据，也为组织再生与感觉障碍疾病研究开辟了新思路。神经丘（neuromast）与人类内耳毛细胞在结构与功能上高度相似。因此，该研究不仅在发育生物学层面具有基础意义，也为听觉和平衡系统发育调控、毛细胞再生以及晕动病等感觉障碍疾病研究提供了潜在靶点和新的研究方向。

本研究由南通大学特种医学研究院王新博士和石瑞珺、相雨情、高亚静为共同第一作者，刘东教授与孙珊教授（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院）为共同通讯作者。

DOI：10.1083/cb.202501122

制版人：十一

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