重磅研究！高分辨率肺部空间单细胞图谱发布，揭示细胞分布密码与慢阻肺早期变化

近日，瑞典研究团队在《Nature Communications》上发表一项重磅研究：通过整合三种空间转录组学技术，成功构建了健康成人肺部的空间单细胞图谱，并首次系统性揭示了慢阻肺（COPD）早期阶段的细胞组成失衡与空间分布异常，这一成果为理解肺部疾病机制及开发靶向疗法提供了关键参考。

突破性技术组合：绘制肺部细胞三维地图

基于HybISS技术的细胞类型分布及细胞邻域图

研究团队选取健康成人肺组织的三个典型区域（气管、近端支气管和远端肺），采用三种不同的多重空间分辨转录组（SRT）技术以获得互补结果：包括两种细胞级分辨率的靶向成像方法——高多重性的HybISS技术用于检测大多数细胞类型，以及高灵敏度的SCRINSHOT技术通过基因表达水平变异识别有限种类的细胞类型和状态；同时采用空间分辨率较低的无偏倚mRNA检测方法以验证细胞类型和区域基因表达模式。对超过47万个细胞进行空间定位和基因表达分析。这种多技术联用策略克服了单细胞测序中细胞位置信息丢失的局限，首次在单细胞分辨率下实现了肺部35种主要细胞类型的空间映射，包括罕见的上皮细胞、神经内分泌细胞等。

研究还发现，不同解剖区域的细胞表现出显著基因表达差异。此外，细胞分布沿气道近远轴和上皮顶底轴呈现层状特征：基底细胞和超基底细胞贴近基底膜，而纤毛细胞和分泌细胞偏向管腔侧。这种空间分层与细胞功能分化密切相关。

非上皮细胞亚型在组织学分区中的分布

罕见细胞定位：发现远端肺特异性神经内分泌细胞

支气管上皮中细胞与基因表达沿近端-远端轴和顶基轴的变化

通过特异性标记panel，研究团队精准定位了多种罕见细胞的空间分布。其中，表达GHRL的神经内分泌细胞仅存在于远端细支气管，而此前研究认为该类细胞在成人肺中几乎消失。这一发现提示GHRL细胞可能在远端肺功能调控中发挥特殊作用。其他罕见细胞如离子细胞、簇细胞等也显示出区域分布偏好，例如离子细胞在气管和近端支气管中富集，而簇细胞主要分布于近端支气管。

慢阻肺早期病变：AT0细胞异常增多与免疫微环境失衡

气道中罕见细胞类型及其分布

利用构建的健康肺部图谱作为参照，团队进一步分析了3例GOLD II期慢阻肺患者的肺组织。空间分析显示，慢阻肺样本中肺泡上皮细胞类型比例发生显著改变：AT1细胞减少，而共表达肺泡AT2标志物和气道分泌标志物的AT0细胞状态显著增加。这些AT0细胞主要聚集于肺泡区和呼吸性细支气管附近，提示上皮细胞分化程序紊乱。

更关键的是，空间邻域分析发现了慢阻肺特异性细胞微环境：

• AT0富集肺泡区：由AT0、AT1、AT2细胞与成纤维细胞、内皮细胞构成，提示肺泡修复机制异常；

• 免疫细胞富集 parenchyma：T淋巴细胞和巨噬细胞浸润增加，与慢性炎症特征一致；

• 肺泡毛细血管邻域减少：CLDN5阳性内皮细胞和RGCC成纤维细胞比例下降，反映肺泡结构简化。

COPD中的细胞类型与细胞邻域变化

研究意义与未来展望

这项不仅揭示了肺部细胞的空间组织规律，还提供了疾病相关细胞邻域变化的直接证据。该图谱为肺部疾病研究提供了空间分辨率的细胞参考框架，未来可应用于更多疾病模型（如肺癌、肺纤维化）的机制解析。研究显示，AT0细胞的异常增多与免疫微环境失衡可能是COPD早期干预的关键靶点。此外，本研究开发的整合分析方法有望推广至其他器官图谱构建，推动精准医疗的发展。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65704-0

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