NSMB | 苏明媛团队合作揭示KICSTOR-GATOR1复合物参与mTORC1感知氨基酸的调控机制

mTORC1是哺乳细胞生长发育和新陈代谢的关键调控因子，在氨基酸和生长因子丰富的条件下，Rag GTPases将mTORC1捕获到溶酶体膜上，使其被 Rheb激活。Rag GTPases活性受到GATOR1复合物（由DEPDC5、NPRL2和NPRL3组成）的调控。在氨基酸匮乏的时候，GATOR1复合物促使Rag GTPases失活从而抑制mTORC1活性。2017年有研究报道KICSTOR复合物（由KPTN、ITFG2、C12orf66和SZT2组成）可以将GATOR 1招募到溶酶体表面，促使Rag GTPases失活，进而抑制mTORC1的溶酶体易位和活化。但KICSTOR如何将GATOR1锚定在溶酶体膜上，以及它是否通过未知的机制直接调节GATOR1的GAP活性仍有待研究。

2025年11月6日，南方科技大学医学院生化系苏明媛课题组与合作者在Nature Structural & Molecular Biology期刊发表了题为“Architecture of the human KICSTOR and GATOR1-KICSTOR complexes” 的最新研究，揭开了KICSTOR复合物的神秘面纱。团队运用冷冻电镜和计算机预测模拟，结合生物化学、细胞生物学方法，解析了KICSTOR全长复合物和GATOR1-KICSTOR超复合物的结构，阐明了KICSTOR将GATOR1锚定在溶酶体膜上以实现对mTORC1活性的营养依赖性调节的分子基础，为深入理解KICSTOR的功能提供了重要的结构基础和新见解。

图1. 人源KICSTOR复合物和KICSTOR- GATOR1复合物的冷冻电镜结构图

（图源自Nature Structural & Molecular Biology）

结构显示，SZT2呈现为长柄状新月形结构，作为支架将KPTN、ITFG2和C12orf66锚定在其C端，而其N端结构域（NTD）则与GATOR1的亚基NPRL3相互作用（图1）。破坏SZT2与NPRL3之间的相互作用，会导致mTORC1过度激活，在氨基酸饥饿的情况下使其底物S6K1持续磷酸化，另一底物转录因子TEF3也错误定位于细胞质。体外酶活实验发现，KICSTOR并不影响GATOR1对Rag GTPases的GAP活性。

为了研究KICSTOR自身如何锚定在溶酶体膜上，团队设计了脂质体结合实验。结果显示KICSTOR复合物可以直接与带负电荷的脂质结合，而SZT2和C12orf66是介导整个KICSTOR复合物与膜相互作用的关键亚基。KICSTOR溶酶体定位实验进一步证实，SZT2和C12orf66的物理关联在介导KICSTOR复合物的溶酶体定位中起关键作用。

综上，这项研究深入揭示了KICSTOR锚定GATOR1到溶酶体膜上的分子机制，即KICSTOR通过SZT2和C12orf66这两个亚基协同作用，结合膜上带负电的脂质，介导KICSTOR复合物的溶酶体定位，并通过SZT2将GATOR1招募到溶酶体上，实现营养依赖性mTORC1通路的调控。KICSTOR的结构解析和功能研究也为后续探究KICSTOR的亚基突变导致的神经系统疾病（如癫痫、神经发育迟缓）的致病机制提供了新视角。

苏明媛课题组滕霏和曾欢为共同第一作者。南科大苏明媛副教授，香港中文大学（深圳）Goran Stjepanovic助理教授、广州实验室Chun-Yan Lim研究员为共同通讯作者。

苏明媛课题组长期致力于用结构生物学、分子生物学和生物化学方法深入探究蛋白质稳态调控的分子机制，特别关注在溶酶体通路和泛素蛋白酶体降解系统中相关蛋白复合物的作用机制。现因发展需要，公开招聘有生化、细胞和神经生物学相关背景的博士后和科研助理。另外欢迎有意向申请2026级博士生的学生通过邮件sumy@sustech.edu.cn 咨询。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01693-4

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！