科学家实现基因编辑，有望永久攻克高胆固醇难题

据美国有线电视新闻网拜登，周六发表在《新英格兰医学杂志》上的一项全新试点研究传来好消息：医生未来或许能通过基因编辑技术，永久降低危险的高胆固醇水平，让患者彻底告别药物依赖。

这项研究规模虽小，仅有15名严重高胆固醇患者参与，但其意义非凡。它主要测试了一种基于CRISPR-Cas9技术的新药物的安全性。CRISPR-Cas9堪称“生物剪刀”，能精准切割目标基因，实现基因的修改、开启或关闭。

初步研究结果令人振奋：患者的低密度脂蛋白（LDL，即“坏”胆固醇，是引发心脏病的主要元凶，也是美国乃至全球成年人的头号健康杀手）水平降低了近50%。同时，该研究于周六在美国心脏协会科学会议（新奥尔良举行）上公布，还发现患者血液中另一种与心血管疾病风险相关的脂肪——甘油三酯，平均减少了55%。

“我们期待这能成为一种永久性的解决方案。年轻且患有严重疾病的患者，只需接受一次‘一劳永逸’的基因治疗，就能在余生中持续降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平。”该研究的高级作者、俄亥俄州克利夫兰诊所Sydell和Arnold Miller家庭心脏、血管和胸腔研究所首席学术官Steven Nissen博士满怀期待地说。

“这简直是梦想照进现实！”尼森感慨道，“要是在15年前，你说我们能做到这样的事，我肯定会觉得你疯了。”

马萨诸塞州总医院预防心脏病学主任、波士顿哈佛医学院医学副教授普拉迪普·纳塔拉詹博士指出，如今，心脏病专家希望心脏病患者或有天生难以控制胆固醇倾向的人，能将低密度脂蛋白水平降至远低于美国平均水平（100）。

“有研究表明，最佳胆固醇水平应维持在40到50之间，但仅靠饮食和生活方式的调整很难达到。”未参与该研究的纳塔拉詹说。

“目前，已有药物能将低密度脂蛋白胆固醇降低到研究中的水平，甚至有些药物效果更佳。”他表示，“所以，我们还得持续观察，看看这种新的治疗方法是否真如首项研究所显示的那样有效。”

德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南医学中心心脏病学副教授、预防性心脏病专家安·玛丽·纳瓦尔博士称，尽管目前研究尚处早期阶段，但这些发现着实令人兴奋。毕竟，每天按时服药（有时甚至要服用三到四种药物）来控制高胆固醇水平，对很多人来说是个不小的挑战。

“虽然现在有多种治疗手段，但大多数人的低密度脂蛋白水平仍未得到有效控制。”未参与该研究的纳瓦尔说。

“如果你20岁就患有严重的高胆固醇，那么在接下来的60年里，一次性治疗或许比每天吃药或每两周注射一次更有意义。”她认为，“这种治疗方法的潜力巨大。”

基因突变带来的治疗灵感

基因编辑治疗的灵感源自一个独特的来源——基因突变。具体来说，是负责调节低密度脂蛋白和甘油三酯的ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）基因发生突变而关闭。

纳塔拉詹介绍，在美国，大约每250人中就有1人携带无功能的ANGPTL3基因。这些人终生低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平都较低，且没有明显的负面后果，患心血管疾病的风险也极低或几乎没有。

“这是一种自然发生的能预防心血管疾病的突变。”克利夫兰诊所心血管医学刘易斯和帕特里夏·迪基主席尼森说，“如今，随着CRISPR技术的出现，我们有能力改变其他人的基因，让他们也能获得这种保护。”

研究通过输注的方式，向参与者提供了不同剂量的基于CRISPR的药物。一组参与者接受了每公斤0.1毫克的极低剂量，其他组则接受了每公斤0.3至0.8毫克的剂量。该研究的主要作者、克利夫兰诊所心血管和胸腔研究所预防心脏病专家Luke Laffin博士介绍：“在最高剂量下，甘油三酯平均下降55%，低密度脂蛋白胆固醇平均下降近50%。这非常令人兴奋，因为目前还没有能同时降低这两种物质的疗法。”

被称为“好”胆固醇的高密度脂蛋白（HDL）水平略有下降。不过，拉芬指出，具有ANGPTL3突变的人也存在高密度脂蛋白下降的情况，而且似乎并无危害。

“我们在预防诊所遇到的最常见疾病就是混合性高脂血症，即患者难以同时控制低密度脂蛋白和甘油三酯水平。”尼森说，“因此，能同时解决这两个问题的治疗方法，无疑是一个重大突破。”

关注长期安全性

在自然突变的情况下，人体每个细胞（包括肌肉、心脏、肺等）中的ANGPTL3基因都被关闭。但这种新药物只针对肝脏，因为肝脏是合成甘油三酯和产生胆固醇的主要器官，同时还能清除血液中多余的胆固醇。

尼森表示，这对药物长期使用的安全性是个好消息，意味着身体其他部位的基因不太可能被编辑。

研究显示，初始治疗的副作用较小，主要是输液部位的刺激。有1人患上椎间盘突出症，另1人体内可能提示肝损伤的酶水平升高，但这些情况在两周内都消失了。

然而，有1人在输注六个月后死亡。尼森解释：“他患有广泛的晚期心血管疾病，接受的是最低的0.1剂量，这个剂量没有任何效果。我们认为他的死与这项研究无关。”他还提到，“此外，美国食品药品监督管理局（FDA）建议在试验全部结束后，对这些参与者进行15年的随访，以观察是否存在长期不良反应。我们会完成这项工作，这是应该做的。”

尼森透露，2期临床试验即将启动，随后是3期试验，目的是展示该药物对更多人群的影响。

“我们希望在明年年底前完成所有试验。”尼森说，“我们行动迅速，因为这是一个巨大的未满足的医疗需求——数百万人患有这些疾病，其中许多人没有接受治疗或因各种原因停止治疗。在美国，这是一个严重的治疗不足问题。”

纳瓦尔提醒，尽管研究前景广阔，但目前仍处于早期阶段，而且曾有类似药物一开始看似很有希望，后来却因安全问题而被否决。

“最重要的是，如果你正在服用降胆固醇药物，请务必继续服用。”她说，“所有数据都表明，降低低密度脂蛋白胆固醇的时间越长，效果就越好。仅用一年时间将低密度脂蛋白从100降低到30的人，受到的保护远不如一生都将胆固醇从100降低到50的人。”

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