全球首创！以色列发明突破性小分子药，终结癌细胞不死金身！

仅需100纳摩尔（nM）的极低浓度，一种全新“RNA导弹”就能精准引爆癌细胞无限增殖的永生机制，使其“不死标志物”锐减50%！

这项突破为癌症治疗开辟了一条全新的赛道——不再局限于传统的蛋白质靶点，而是转向更上游的RNA调控。这为那些最难治的癌症提供了一种全新的精确打击思路。这项由耶路撒冷希伯来大学医学院 Raphael I. Benhamou 博士团队领导的重磅研究，2025年10月6日发表在国际期刊《Advanced Science》上。

我们都知道，癌细胞之所以难缠，核心在于它获得了“永生”机制。

正常细胞每分裂一次，末端的端粒就会磨损一点，像一根蜡烛，总有燃尽的时刻。这就是细胞的“生命时钟”，也是我们为什么会衰老。

但癌细胞却找到了“作弊”的方法。

过去我们认为，它们作弊的手段是激活端粒酶，不断给即将燃尽的蜡烛续上灯油，让端粒永不缩短。

然而，科学家们发现，在许多最恶性、最难治的癌症中（如骨肉瘤或某些脑瘤），它们根本不屑于使用端粒酶。它们启动了一套更古老、更诡异的B计划——被称为端粒替代性延长（ALT）机制。

它们到底在搞什么鬼？

在这些ALT癌细胞中，科学家发现了一个幽灵——一种名为 TERRA 的RNA分子，其水平高到离谱。

它就像一个幽灵指挥官，在端粒附近盘踞，指挥癌细胞进行复杂的端粒重组，本质上就是强行“偷”其他染色体的末端来给自己续命。

过去我们总想“擒王”，以为“王”是蛋白质。现在才发现，真正的幕后黑手，竟然是一段RNA！

但问题也来了：你怎么用药去“杀”一段RNA？

RNA不像蛋白质那样有清晰的“口袋”让药物嵌入。它像一团乱麻，折叠成诡异的三维结构。尤其是TERRA，它会折叠成一种叫G-四链体（G4）的奇特形态。想用药精准打击它，同时不伤及细胞内其他成千上万的RNA，简直是天方夜谭。

但现在，以色列的科学家们带着他们的“杀手锏”登场了。

他们没有硬刚，而是用了一种极其巧妙的借刀杀人计。

他们发明了一种全新的技术，名为RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）。这个词你听不懂没关系，你只要知道，这不是“造”药，这是“造”了一个杀手“中介”。

他们设计的这个小分子（代号 RIBO-ISCH-1），像一个长了两个钳子的微型机器人：

1. 识别钳： 它的第一个钳子，被设计为只认识TERRA的那个G4结构。它在细胞里巡航，一旦“摸”到这个G4结构，就死死抓住不放。

2. 呼叫钳： 它的第二个钳子，则会高喊“嘿，兄弟，来活儿了！”。它呼叫的是谁？是细胞内本来就有的“RNA巡警”—— RNase L 酶。

接下来，就是见证奇迹的时刻。

当RIBO-ISCH-1一端抓着TERRA，另一端抓着RNase L时，这个“巡警”就被激活了。它会立刻拔刀，将TERRA“咔嚓”一刀两断。

随后，RIBO-ISCH-1松开“尸体”，毫发无损地去抓下一个TERRA，并呼叫下一个“巡警”...

这就像一个永不疲倦的“刺客”，以100 nM的极低浓度，在48小时内就引发了TERRA的雪崩式降解。

但故事的高潮在这里才真正到来。

细胞里还有很多其他的RNA（比如著名的致癌基因KRAS, BCL2）也有G4结构啊！万一错杀了怎么办？

实验结果震惊了所有人：RIBO-ISCH-1表现出了惊人的“洁癖”。它在细胞内只降解TERRA，对其他所有G4 RNA秋毫无犯！甚至，连基因组DNA上的G4结构，它也完全不碰，根本不引发DNA损伤！

一旦TERRA这个“幽灵指挥官”被清除，ALT癌细胞的“永生”机制瞬间哑火。

研究数据显示，在U2OS（一种ALT骨肉瘤）细胞中，ALT癌症的标志物（APB小体）数量暴跌了50%！

更直观的是，这些“永生”的癌细胞，在长达21天的集落形成实验中，其增殖能力被显著抑制了。它们失去了“不死”的资本。

这项研究的意义，绝不仅仅是多了一种抗癌药。

它证明了，我们可以用小分子药物，去精准地猎杀那些曾经被认为是不可成药的RNA靶点。

它的出现，等于在癌症的RNA防火墙上撕开了一个缺口。

我们不再只盯着蛋白质，Benhamou博士说，我们现在学会了如何去靶向控制它们的RNA。这可能为那些我们曾经认为无法触及的疾病，打开了新的大门。

参考文献：

Khaskia, E., Dahatonde, D. and Benhamou, R.I. (2025). RNA G-Quadruplex RIBOTAC-Mediated Targeted Degradation of lncRNA TERRA. Advanced Science, 202512715. DOI: 10.1002/advs.202512715