PNAS丨倪艳/傅君芬团队揭示鼠胆酸调控青春期启动新机制：MCA-TGR5信号通路成中枢性性早熟潜在治疗靶点

近年来，全球儿童性发育提前的现象日益普遍，中枢性性早熟（Central Precocious Puberty,CPP）的患病率显著增加。CPP不仅影响儿童终身高，还会增加成年期患多囊卵巢综合征、代谢综合征及心血管疾病的风险，严重影响儿童身心健康。然而，青春期启动的分子机制仍未完全揭示。

近日，浙江大学医学院附属儿童医院、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心的倪艳研究员团队联合傅君芬教授团队，在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America （PNAS）杂志发表题为

Muricholic acid mediates puberty initiation via hypothalamic TGR5 Signaling pathwa

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从临床发现到机制揭示

研究团队利用靶向代谢组学，采用高效液相串联质谱UPLC-MS/MS对CPP女孩血清胆汁酸谱进行系统分析，发现4种都属于鼠胆酸MCA类的胆汁酸（TαMCA、γMCA、TγMCA和GγMCA）在CPP组中显著升高，并与下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）激活的临床激素指标以及乳房Tanner分期呈显著正相关。在正常体重及肥胖CPP人群中均得到相同结果。随后，检测健康女孩不同发育期（根据Tanner分期）的血清样本，结果支持MCA类胆汁酸浓度在女性青春期启动期间会明显增加。最后，该研究首次检测儿童脑脊液（CSF）的胆汁酸谱，发现MCA类胆汁酸约占CSF中BA总量的10%，进一步表明其可能在下丘脑中发挥调节作用。

动物与细胞实验的双重验证

在饮食诱导的CPP雌性小鼠模型中，血清及下丘脑的多种MCA类胆汁酸的浓度显著增加。通过短期补充消胆胺，特异性降低体内MCA类胆汁酸含量，能够有效改善雌鼠CPP症状，降低下丘脑GnRH表达量；相反地，通过肝脏Cyp8b1基因敲低，显著增加MCA类胆汁酸含量，能够引起雌鼠下丘脑GnRH表达上调，诱发性发育提前。

在细胞实验中，该研究采用两类GnRH神经元细胞系GT1-7和GN11，发现结合型MCA（TαMCA、TβMCA、TωMCA、TγMCA和GγMCA）和非结合型MCA（αMCA，βMCA，ωMCA和γMCA）均可以在mRNA及蛋白水平显著增加GnRH表达量，并呈剂量依赖型，明确MCA类胆汁酸对HPGA的激活作用。然后，在HEK-293T细胞中进行荧光素酶报告基因实验，证明多种MCA可以激活胆汁酸受体TGR5，尤其是TαMCA。随后使用TGR5特异性激动剂INT-777、特异性抑制剂SBI-115、以及siRNA敲低技术，明确TGR5在MCA引起的GnRH表达上调中的重要作用。并且，通过转录组测序和细胞干预实验，进一步验证PI3K-AKT/mTOR信号通路参与MCA-TGR5介导的GnRH表达调控。

最后，采用两种小鼠模型来研究激活或抑制TGR5对雌鼠性发育启动的影响。通过特异性激动剂INT-777激活雌鼠体内TGR5，可以引起下丘脑GnRH表达量显著增加，使其性发育提前。通过敲除雌鼠TGR5受体，则可以有效改善HFD引起的GnRH表达上调以及CPP症状，但不会影响雌鼠正常性发育启动。

综上所述，本研究系统表征CPP女孩的血清胆汁酸代谢谱，发现其血清MCA显著上升，并与HPGA激活的临床指标呈显著正相关。通过动物及体外实验，证明MCA对胆汁酸受体TGR5的激活能力，以及GnRH神经元表达TGR5受体，并阐明MCA通过激活TGR5及其下游PI3K-AKT/mTOR信号通路上调GnRH表达的分子机制。本研究的重要发现揭示性发育启动的代谢调控新机制，强调MCA-TGR5对中枢性腺轴激活的调节作用，为CPP的预防及治疗提供了全新思路。

本研究由浙江大学医学院附属儿童医院、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心王山博士为第一作者，倪艳教授和傅君芬教授为共同通讯作者，并得到南京大学鼓楼医院姜润秋教授、上海龙华医院陈文连教授等多方协作支持。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2511404122

制版人： 十一

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