Nature：罗敏敏团队发现抑郁症治疗新机制，带来更安全更有效的抗抑郁疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

单次亚麻醉剂量的氯胺酮（Ketamine）能迅速、显著且持久地产生抗抑郁效果，这种效果通常在数小时内显现，并能持续数天。这种疗效激发了人们去揭示其治疗作用背后的分子和细胞机制的努力，目的是开发更安全、更有效的治疗方法。最初被认定为 NMDAR 拮抗剂的氯胺酮，如今被认为会影响一系列神经调节剂。氯胺酮会改变神经元活动，并促进与重度抑郁症（MDD）相关的脑区（例如内侧前额叶皮质（mPFC）和海马体）的突触可塑性。

电休克疗法（ECT）是另一种起效迅速的抗抑郁干预手段，也被证明能调动大脑中的多种神经调节剂。但电休克疗法（ECT）的潜在机制也尚未完全明了。

2025 年 11 月 5 日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏研究员、中国科学院长春应用化学研究所王晓辉研究员作为共同通讯作者（乐晨雨、王娜为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT 的研究论文。

该研究表明，腺苷信号驱动了氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）的抗抑郁作用，可作为治疗重度抑郁症的可操作靶点，适用于开发可扩展的非侵入式抗抑郁疗法。

氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）都能够迅速缓解难治性抑郁症的症状。目前，我们这两种疗法的作用机制仍不清楚，而这对于提高治疗的精准度至关重要。

在这项最新研究中，研究团队通过使用小鼠模型，确定了腺苷信号是这些干预措施发挥抗抑郁作用的核心途径。

基因编码的腺苷传感器实验结果以及实时光学记录显示，这两种疗法均会在包括内侧前额叶皮质（mPFC）和海马体在内的关键情绪调节脑区引发强烈的腺苷激增。遗传或药理学上破坏 A1 和 A2A 腺苷受体，可消除其这氯胺酮和电休克疗法的抗抑郁效果，这确立了腺苷信号在抗抑郁效果中的关键作用。

氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）诱导内侧前额叶皮层腺苷激增

氯胺酮诱导大脑腺苷释放的机制

值得注意的是，腺苷在内侧前额叶皮质（mPFC）中的信号传导特异性地驱动抗抑郁作用。

氯胺酮通过调节细胞代谢来提高腺苷水平，从而增加细胞内腺苷含量，且不会导致神经元过度活跃。利用这一机制，研究团队开发出了氯胺酮衍生物，这些衍生物能增强腺苷信号转导，并在治疗剂量下表现出更好的抗抑郁效果和更少的副作用。

此外，急性间歇性低氧（acute intermittent hypoxia）是一种非药物干预手段，通过控制性降低氧气水平，可提高大脑腺苷水平并产生抗抑郁效果，其作用机制与氯胺酮和电休克疗法类似。

总的来说，该研究证实，腺苷是快速起效抗抑郁药物/疗法的关键介质，也是治疗重度抑郁症的可操作的靶点，适用于开发可扩展的非侵入疗法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9