三期入组超9000人！阿斯利康大力押注TIGIT

PREFACE

前言

TIGIT作为bioSeedin柏思荟一直以来十分关注的一个靶点，早在前不久的2025 ESMO大会举办期间，柏思荟就注意到罗氏将在该次会议上公布其TIGIT抗体Tiragolumab四项关键研究的失败数据，以科学角度阐述这些完整数据对于临床的意义。

除此之外在文中也曾提到过，尽管罗氏退出了整个TIGIT赛道，但资本和研发力量却仍不断探索这一靶点的可能性。

其中阿斯利康作为MNC中少数仍在坚持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1双特异性抗体Rilvegostomig与单靶点策略不同，或许能够通过双抗协同作用提高疗效，这也代表了TIGIT研发的一个新方向。

而最近，根据clinicaltrials上最新更新的一项临床试验显示，AZ正准备在12月启动另一项新3期研究——Artemide-Biliary-02，将评估抗Rilvegostomig联合化疗，与当前标准治疗方案（度伐利尤单抗联合吉西他滨加顺铂）在一线胆道癌中的疗效。

图源：clinicaltrials官网

值得注意的是，这将是Rilvegostomig的第11项3期试验，总计划入组超过9000名患者，几乎是罗氏在终止其抗TIGIT单抗Tiragolumab之前所纳入的约5000名患者的两倍。

目前AZ公布的Rilvegostomig 11项3期临床

信息源：资料[1]

对于一个尚未得出令人信服的关键数据的靶点而言，AZ的坚持显得格外突出。其推行的大型III期临床项目，不仅是公司自身的豪赌，也在为整个TIGIT赛道的未来命运押下重注。

01

AZ大力推进的信心来源

在TIGIT赛道纷纷溃败的大背景下，AZ依然坚持推进Rilvegostomig的临床开发，其信心来源于对这款双抗分子结构的特殊优化。

Rilvegostomig同时靶向PD-1和TIGIT受体，其设计初衷是通过同时阻断两个免疫检查点，产生协同效应，进一步增强T细胞抗肿瘤活性。临床前研究显示，与PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案相比，Rilvegostomig可产生更强效的CD8+ T细胞激活。

最关键的不同在于Rilvegostomig采用了Fc段reduced设计。这一设计通过消除Fc效应功能，增强了双特异性抗体对效应T细胞的维持能力，从而巩固抗肿瘤免疫应答。同时，它还能抑制ADCP、ADCC、CDC等效应的发生，减少促炎细胞因子分泌及相关不良反应，并降低免疫相关不良事件的风险，提升治疗安全性。

2025 WCLC大会上公布的临床前研究显示，Fc段reduced设计的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced设计的Rilvegostomig可引发更高的IFN-γ表达水平，且在肿瘤中观察到应答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。这些提示了T细胞活化增强，印证了Rilvegostomig通过降低Fc效应功能，可减少PD-1+/TIGIT+效应T细胞的耗竭。

而罗氏的Tiragolumab则是一种全人源IgG1-κ抗TIGIT单克隆抗体，其Fc段采用完整IgG1 Fc结构，未进行特殊功能化改造。虽然早期联合PD-L1抑制剂在2020年ASCO大会上公布了令人鼓舞的数据，但在后续多项III期研究中接连失败，也促使后来者转变研究思路。

另外，在TIGIT赛道仍在坚持的，还有Arcus公司与吉利德合作开发的domvanalimab。Arcus公司同样采取了Fc段沉默方法，与AZ的Fc段优化策略类似，目的是减少Fc介导的效应功能，专注于阻断TIGIT信号通路。

然而，Arcus公司的研发规模更为有限，只有三项3期试验在进行中，远不及AZ的11项3期试验和9000名患者的宏大计划。

此外，AZ的雄心不仅仅体现在规模上，更体现在研发策略的大胆。公司已经启动了Rilvegostomig头对头K药治疗非鳞状非小细胞的3期研究，这是一场豪赌，若成功，将彻底改变TIGIT靶点的命运。

02

还有哪些玩家？

尽管国际药企在TIGIT赛道遭遇重重挫折，中国创新药企并未放弃探索，反而通过差异化布局，为这一靶点带来了新的可能性。国内药企的研发策略主要集中在双特异性抗体和新型联合疗法上，试图绕过单一靶点抑制的局限性。

在PD-1/TIGIT双抗领域，泽璟制药的ZG005和信达生物的IBI321已进入临床阶段。

ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段，用于治疗肝细胞癌，并正在开展针对宫颈癌、神经内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的1/2期研究。

在2025 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者中的剂量递增、耐受性、安全性、药代动力学和多队列扩展的 I/II 期临床研究（ZG005-001）数据及最新进展。

从结果来看，单药治疗二线及以上宫颈癌中，ZG005 20mg/kg Q3W 剂量下确认 ORR 40.9%、mPFS 超 11 个月且安全性良好；联合化疗治疗一线宫颈癌20mg/kg 组未确认 ORR 82.1%及联合化疗治疗晚期神经内分泌癌ORR 50%、DCR 91.7%，在多种晚期实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤活性与安全性。

信达生物的IBI321同样处于临床开发阶段，作为PD-1/TIGIT双抗，它有望在多个瘤种中展示出联合阻断的优势。

除了PD-1/TIGIT双抗，国内药企还积极布局更为创新的靶点组合。恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，中国Ⅰb/Ⅱ期、澳大利亚Ⅰ期均已启动。准备联合恒瑞 PD-L1 单抗阿得贝利单抗 + 多西他赛，用于经免疫及含铂化疗失败的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌2期研究。

先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已在临床阶段，2022年AACR公布的临床前数据表明，SIM0348能有效促进NK细胞对人结直肠癌细胞和人血液白血病细胞的杀伤，同时还能显著增强抗原特异性CD8+T细胞分泌IFN-γ因子，效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果。

虽然国内药企在TIGIT领域的布局多样且充满创新，但整体研发进度仍处于早期阶段。大多数项目处于I期或II期，能否在后期大规模临床试验中验证疗效，还有待时间检验。

参考资料

[1]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astra-extends-its-big-pivotal-tigit-plan

DLL3靶点肺癌患者招募

用药和机制

针对DLL3靶点的三特异性抗体

ZG006-002疾病适应症

经治晚期小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌及复合型小细胞肺癌

ZG006-002简要入组要求

✅ 签署知情同意书时年龄≥18且≤75周岁：

✅ 原发性小细胞肺癌患者，既往至少一线含铂化疗及至少1种其它系统治疗后（二线治疗失败）复发或进展的晚期小细胞肺癌的受试者。各线治疗期间或治疗后需有经影像学确认的疾病进展。广泛期小细胞肺癌患者既往均需接受过PD-(L)1免疫检查点抑制剂治疗；

✅ 肺大细胞神经内分泌癌及复合型小细胞肺癌患者：既往经至少一线含铂治疗后不耐受、复发或进展；

✅ 提供新鲜活检或存档肿瘤组织样本，用于检测DLL3和CD3表达；

✅ 根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；

✅ 排除联合或序贯使用过抗DLL3和抗CD3靶点的药物。

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