Nat Commun：免疫细胞是敌是友？Josephine Herz团队揭示中性粒细胞时序性功能转换机制

由缺氧-缺血（HI）引起的新生儿脑病会导致显著的中性粒细胞浸润。长期以来，人们普遍认为中性粒细胞仅作为造成组织损伤的细胞，但越来越多的证据表明中性粒细胞具有显著的异质性，这一传统观点正受到挑战。

基于此，2025年11月3日，德国埃森大学医院Josephine Herz研究团队在nature communications杂志发表了“Hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice sequentially recruits neutrophils with dichotomous phenotype and function”，揭示了新生小鼠发生缺氧缺血性脑损伤后，会先后招募两类中性粒细胞：早期的加重损伤，晚期的促进修复。

本研究发现，在新生小鼠中，中性粒细胞根据疾病阶段呈现出明显的表型和功能多样性。中性粒细胞浸润呈双相性，在HI后第1天和第7天分别达到高峰。早期浸润至脑内的中性粒细胞表现出高度活化的表型，而第7天的中性粒细胞则呈现促血管生成表型并高表达Siglec-F。在急性期清除中性粒细胞可减轻神经细胞死亡并与青少年期动物的多动行为减少相关；而在延迟期清除中性粒细胞则会损害血管和少突胶质细胞的再生，导致焦虑相关行为异常加重以及髓鞘形成缺陷。这些结果表明，中性粒细胞在不同疾病阶段具有截然不同的功能：早期中性粒细胞加剧组织损伤，而晚期中性粒细胞则促进神经功能恢复。这种疾病阶段依赖性的中性粒细胞多样性为识别特定疾病阶段的治疗靶点提供了新的可能性。

图一 缺氧缺血性脑损伤中的双相性脑中性粒细胞浸润

作者研究了新生小鼠在发生缺氧缺血（类似新生儿脑损伤）后大脑里中性粒细胞（一种免疫细胞）是怎么进来的、什么时候最多、又去了哪些地方。

结果发现，这些细胞不是一直进来，而是有两个“高峰”：第一次在损伤后1天，第二次在7天左右。其他时间点（比如半天、3天或10天），受伤小鼠和没受伤的小鼠脑内中性粒细胞数量差不多。用特殊荧光小鼠和全脑成像技术，看到这些细胞确实钻进了大脑内部，不只是待在表面。

有意思的是：第1天进来的中性粒细胞多的地方，神经元就少，说明它们可能在“搞破坏”。第7天时，这种破坏关系就看不到了，反而这些细胞更多出现在海马（和学习记忆有关的区域），而丘脑（早期最多的区域）里的变少了。

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作者还观察它们是怎么进大脑的：除了从血液通过血管进入，也可能从颅骨骨髓或脑膜过来。到第7天，大多数中性粒细胞已经穿过血管壁，真正进入了脑组织内部而且离血管更近，可能是在帮忙修复。

简单说：早期来的中性粒细胞可能加重损伤，后期来的则可能参与修复。这说明它们不是“坏人”或“好人”那么简单，而是随着病情阶段不同扮演不同角色。

图二 早期和晚期清除中性粒细胞导致截然相反的神经发育结局

为了弄清缺氧缺血后不同时间点浸润的中性粒细胞各自的作用，研究人员分别在损伤后24小时和7天清除中性粒细胞，并在小鼠青少年期评估其长期神经行为表现。

结果发现，早期清除中性粒细胞能有效预防多动行为，减轻脑组织损伤；而晚期清除虽不影响多动，却明显加重了焦虑样行为异常，并导致更严重的脑损伤和髓鞘相关基因及蛋白表达下降。行为异常的程度与脑损伤严重程度密切相关。

这些结果表明，早期浸润的中性粒细胞会加剧神经损伤，而晚期浸润的中性粒细胞则参与修复过程，有助于髓鞘再生和情绪调节功能的恢复。因此，针对中性粒细胞的治疗策略应根据疾病所处阶段精准调整，而非一概抑制。

图三 脑浸润中性粒细胞的时序功能分化

为了探究早期和晚期浸润大脑的中性粒细胞是否作用于不同的细胞目标，研究人员在缺氧缺血后第10天进行了免疫组织化学分析。此时，继发性损伤和炎症反应正与修复过程同时发生。

结果显示：早期清除中性粒细胞后，神经元数量明显增加，说明早期中性粒细胞确实会加剧神经元损伤；而晚期清除中性粒细胞反而导致神经元丢失略为加重，提示晚期中性粒细胞可能对神经元有一定保护作用。

进一步分析发现，这种差异并非由于细胞凋亡或新生神经元数量变化所致——无论是否清除中性粒细胞，损伤后细胞凋亡水平和海马区神经新生均无显著改变。早期清除中性粒细胞显著减轻了星形胶质细胞和小胶质细胞/髓系细胞的活化；晚期清除则未产生这种效果，胶质反应与对照组相似。尽管小胶质细胞和浸润的髓系细胞总量未因中性粒细胞清除而明显改变，但少突胶质细胞（负责形成髓鞘的关键细胞）的变化却十分明显：早期清除可有效防止少突胶质细胞丢失；晚期清除反而导致其数量进一步减少。

有趣的是，损伤后大脑会启动代偿机制，促使少突胶质细胞增殖以修复髓鞘。但无论早期还是晚期清除中性粒细胞，这种代偿性增殖都受到了抑制：这提示中性粒细胞可能通过间接方式支持修复过程，而非直接促进细胞分裂。在未受伤的假手术小鼠中，清除中性粒细胞对任何细胞类型均无影响。

结果表明，早期浸润的中性粒细胞有害，会加剧神经元和少突胶质细胞的急性丢失并激活胶质炎症反应；晚期浸润的中性粒细胞有益，有助于少突胶质细胞的再生和髓鞘修复，从而促进神经功能恢复。

图四 早期和晚期浸润大脑的中性粒细胞在表型和功能上存在差异

研究人员发现，新生儿脑损伤后，中性粒细胞在不同时间进入大脑，作用完全不同：刚受伤时（第1天）进来的中性粒细胞比较“暴躁”，容易释放有害物质，加重神经损伤；一周后（第7天）进来的则变得“温和”，不仅炎症反应减弱，还带有一些特殊标志（比如Siglec-F），能帮助长出新血管、修复脑内皮细胞促进恢复。

进一步分析发现，这些“修复型”中性粒细胞是在大脑损伤环境中特地“改造”出来的，在血液或骨髓里几乎找不到。它们属于一个独特的亚群，成熟且具有修复特征。

简单说：同一种免疫细胞，在不同时间点进入大脑，角色从“破坏者”变成了“修理工”。这也说明，治疗时不能一概清除中性粒细胞，而要根据病程阶段区别对待。

总结

本研究结果表明，中性粒细胞在不同器官中具有异质性，并且在受损大脑中会根据疾病阶段和时间发展出特定的表型：早期浸润的中性粒细胞呈高度活化状态，CD14表达高、活性氧（ROS）产生多，倾向于加剧损伤；晚期中性粒细胞则转变为促血管生成和修复型，高表达Siglec-F并释放更多促血管因子，这种表型可由细胞因子GM-CSF诱导。不过，要真正理解是什么分子机制让大脑“重塑”中性粒细胞的特性，以及这些特定亚群在活体中是否确实发挥关键修复作用，还需要进一步研究。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65517-1

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