Cancer Res丨揭示巨噬细胞与胶质母细胞瘤共演化中的抗原呈递变化

胶质母细胞瘤是 （GBM）成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，其预后极差。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤治疗中取得成功，但在GBM中疗效有限。大量研究表明，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（GAMs）在抑制免疫反应的过程中扮演了关键角色——它们被肿瘤细胞重新编程后分泌免疫抑制性因子，同时抑制T细胞活性并支持肿瘤扩散。过去的研究尝试通过阻断CSF1R或CCR2等通路削弱巨噬细胞功能，虽然在动物模型中可减慢肿瘤生长，但在临床上并未取得实质性突破。如何有效靶向GAMs，重启巨噬细胞的免疫功能，成为GBM免疫治疗中的关键难题。

近日， 麻省理工学院（MIT）Koch Institute for Integrative Cancer Research的Forest M. White教授团队在Cancer Research发表题为Quantitative Cell Type Specific Immunopeptidome Analysis of Macrophage and Tumor Co-evolution Reveals Therapeutic MHC-I Peptides in Glioblastoma的研究。该研究揭示了巨噬细胞与胶质母细胞瘤（GBM）之间复杂的免疫共演化过程，并通过免疫肽组学精确描绘了两种细胞在相互作用中的抗原呈递变化。同时，研究团队将这些在共培养体系中诱导出现的GAMs或者肿瘤抗原转化为mRNA疫苗，成功在动物模型中激活特异性免疫反应并显著抑制脑瘤生长，为这一癌症类型带来了新的治疗思路。

为深入理解巨噬细胞与肿瘤细胞之间的免疫互作机制，研究团队建立了一个原代小鼠骨髓来源巨噬细胞与GBM细胞的共培养模型，利用高分辨率质谱技术和TMT定量免疫肽组学系统描绘了肿瘤或巨噬细胞MHC-I分子所呈递的抗原全景图谱。结果显示，共培养显著改变了两种细胞呈递的抗原。巨噬细胞上调了与细胞因子信号通路相关的抗原，而肿瘤细胞则呈递出更多来源于Rho GTPase信号通路的肽段，这些通路均与巨噬细胞免疫调控和癌细胞迁移密切相关。进一步的定量分析发现，不同GBM细胞系（CT2A与GL261）诱导的巨噬细胞抗原谱各不相同，揭示了肿瘤–免疫互作中的抗原呈递具有细胞类型特异性。研究团队将在共培养模型中上调的抗原定义为“共演化抗原”。 这些抗原可以 用作肿瘤微环境中巨噬细胞或肿瘤细胞的更好靶点。

为了更精确地理解这些共演化抗原的治疗潜力，研究者使用SureQuant MHC靶向质谱技术对部分共培养诱导的肿瘤相关巨噬细胞抗原进行绝对定量检测，测得这些MHC-I肽段在细胞表面的呈递拷贝数约为200至2000个，每个抗原在与GBM细胞共培养后提升1.2至7.6倍。其中Csf1r、Cxcr4等免疫抑制相关的肽段显著富集，而调控NF-κB信号的Nfkbia肽段呈递增强则提示其可能参与维持免疫抑制状态。研究也进一步证实，抗原呈递水平与蛋白表达量并非简单对应关系，抗原生成、降解及转运等多个层级共同塑造了细胞的免疫“语言”。

在确定了这些共演化抗原的呈递后，研究团队将6条在巨噬细胞或肿瘤细胞中高丰度呈递的共培养诱导肽段整合进mRNA疫苗，并以脂质纳米颗粒（LNP）包裹递送。在小鼠模型实验中，两剂次接种疫苗即可在体内诱导出抗原特异性的T细胞反应，显著延缓GL261肿瘤的生长，并在部分动物中实现完全肿瘤清除。实验进一步证实，疫苗引发的免疫应答针对这些共培养诱导抗原具有明确的特异性，表明即使源自“自体蛋白”，这些抗原在特定免疫环境下仍可重新唤醒机体的免疫识别。

研究团队也在患者原代GBM样本中验证了这一机制。他们分离出CD45⁺免疫细胞与CD45⁻肿瘤细胞并分别进行免疫肽组学分析，发现两类细胞的抗原谱复现了小鼠模型中的通路特征——免疫细胞富集细胞因子信号通路，而肿瘤细胞的抗原富集Rho GTPase信号通路。这一跨物种的保守性说明，小鼠共培养体系能够再现人类GBM的免疫互作逻辑，也为临床转化提供了支持。

综上所述，本研究首次从抗原呈递的角度揭示了巨噬细胞与脑瘤共演化的动态免疫图谱，定义了“共演化抗原”这一新概念——即在免疫细胞与肿瘤细胞互作中诱导形成、并在特定环境下可被免疫系统重新识别的抗原。通过将免疫肽组学与mRNA疫苗技术结合，研究者不仅拓展了癌症免疫治疗的靶点空间，也为突破GBM免疫耐受提供了新路径。

本研究由麻省理工学院Koch Institute的Yufei Cui博士主导完成，Forest M. White教授担任通讯作者。团队成员来自生物工程、电气工程、神经外科及免疫学多个领域，涵盖实验生物学、质谱分析与mRNA疫苗设计等跨学科合作。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4674

制版人：十一

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