只有FDA拟取消生物类似药临床有效性对比研究吗？取消的背后有哪些数据支持？

生物类似药（Biosimilars）是与已获批生物制剂（即参考制剂RP）在质量、安全性和有效性上具有可比性的产品。生物类似药分子结构复杂，研发过程需与参考制剂开展大量对比研究，这与仿制药研发不同。FDA于2015年4月发布《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product》指南，提及支持治疗性蛋白质产品351(k)申请的比较性临床研究通用要求。该指南指出，若经药学质量对比研究、毒性评估、人体药代动力学/药效学（PK/PD）研究（适用时）及临床免疫原性评估后，仍存在候选产品与参比制剂临床意义差异的残留不确定性，需通过临床药效比较研究（CES）支持生物类似性证明；申请人若认为无需开展该研究，需提供科学依据。自2015年指南发布后，判定CES必要性的科学方法已持续发展，FDA在评估生物类似药与参比制剂的分析差异，以及这些差异对临床表现的影响方面，已积累大量经验。

2025年10月，FDA最新草案（https://www.fda.gov/media/189366/download）认为，现有分析技术可通过体外生物和生化检测，高特异性、高灵敏度地对高纯度治疗性蛋白质进行结构表征，并模拟体内功能效应。质量分析在检测可能影响生物类似性的产品差异方面，通常比CES更敏感。CES灵敏度不足的原因包括治疗剂量范围常选择达到药理靶点饱和及治疗平台期，且临床研究人群特征、主要终点选择可能存在局限。

FDA建议申请人在设计研发方案时，审慎考虑支持生物类似性证明所需的临床研究。若基于分析手段的质量对比研究证明候选生物类似药与参比制剂高度相似（临床无活性成分的微小差异除外），设计合理的人体药代动力学相似性研究及免疫原性评估，可能足以评估两者在安全性、纯度和效价方面是否存在临床意义差异。此时可考虑采用简化路径，无需开展CES，申请资料的充分性将基于提交的全部证据进行综合评估。

那么FDA对于生物类似药开发策略的重大转变，是其独家操作吗？其实，并不是。CES的局限性可不只被FDA这一家监管机构注意到。

为提升生物类似药研发效率，全球正日益关注是否有必要强制要求生物类似药与参考制剂开展CES。英国药品和健康产品管理局（MHRA）与WHO已更新指南，指出若能从可比性评估的其他部分获得充分可比性证据，则可能无需开展CES。2023年9月，国际药品监管机构计划（IPRP）下属的生物类似药工作组举办研讨会，结合监管机构和行业相关方的科学观点与见解，重新审视生物类似药研发中CES的必要性。欧洲药品管理局（EMA）分别在2023年和2025年发布概念文件与反思文件草案，指出当生物类似药与参考制剂在质量上高度相似时，不开展专门的CES可能具有合理性。加拿大卫生部近期发布生物类似药指南草案，在大多数情况下取消了生物类似药申报材料中需包含CES的要求。

临床疗效和安全性研究无法解决生物类似药候选药物与参考制剂在质量属性上的重大差异。已获批生物类似药的经验表明，多数情况下质量上的微小差异不会导致具有临床意义的差异。PK终点对检测生物类似药与参考制剂间具有临床意义的差异最敏感，其次是PD终点，最后才是疗效终点；且CES对检测质量对比研究中发现的、由质量属性差异导致的临床意义差异，敏感性可能不足。

生物类似药研发成本高昂（1亿-3亿美元或更高），虽低于新药研发的13亿美元，但仍是仿制药（100万-200万美元）的5-10倍。其中CES成本约占生物类似药总研发成本的64%，这进一步推动了对其必要性的重新评估。2023年全球十大畅销药品中有一半是抗体药物，且此类药物的生物类似药已在研发或预期研发中；同时，随着抗体药物偶联物、双特异性抗体、基因治疗、细胞治疗等新型疗法增多及医疗成本上升，在不影响质量、疗效和安全性的前提下，基于科学证据提高生物类似药研发的成本效益和时间效率变得至关重要。

那么取消CES，有没有一些具体数据支持呢？其实，从日本药品和医疗器械局（PMDA）开展的一项研究中，可见端倪。

PMDA要求生物类似药（尤其是抗体类药物）的数据包通常包含质量对比研究、PK对比研究，以及CESs或PD对比研究，同时需提交安全性和免疫原性评估数据。证明可比性所需的临床试验数据范围和必要性，取决于通过对比分析研究对质量属性（QAs）进行科学合理评估后，确定的生物类似药与参考制剂的相似程度。截至2023年12月，日本获批的所有生物类似药单克隆抗体（mAbs）均开展了CES。

PMDA分析了2023年及此前日本获批的全部18种生物类似药单抗的质量对比数据。找出生物类似药与参考制剂在质量属性（QAs）上存在的差异。评估证明这些差异具有合理性的证据，并重新审视日本对CES的绝对必要性。探讨在生物类似药研发中可能需要开展CESs的特定情况。

研究方法

数据来源于PMDA官网公开的审查报告，研究对象为已获批的生物类似药单抗，具体包含7类共18种产品：阿达木单抗（adalimumab）4种；英夫利西单抗（infliximab）3种；乌司奴单抗（ustekinumab）1种；曲妥珠单抗（trastuzumab）3种；贝伐珠单抗（bevacizumab）4种；雷珠单抗（ranibizumab）1种；利妥昔单抗（rituximab）2种。

依据审查报告中关于质量属性是否存在差异的结论，将每种质量属性的对比结果分为三类，并在下图中用颜色标注：与参考制剂（RP）无差异（蓝色）；检测到与参考制剂存在差异（橙色）；未开展/未知（灰色）。

下表汇总了观察到的质量属性差异，以及PMDA判定这些差异不会对疗效或安全性产生临床意义影响的理由。

将论证差异合理性的依据进一步归类为以下一种或多种证据类型：质量对比研究、PK对比研究、临床疗效对比研究（CESs）、产品认知。

研究结果

1.质量属性差异与对应的研究分类概况

从质量属性、产品、与RP的差异、判定差异不影响疗效/安全性的理由等对6款生物类似药进行了总结。从质量对比研究、PK对比研究、CES、产品认知四个研究类别证明差异的合理性，具体如下面6个表格所示。

阿达木单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

英夫利昔单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

乌司奴单抗单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

曲妥珠单抗单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

贝伐珠单抗单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

利妥昔单抗生物类似药质量差异可比性研究示例如下：

2.合理性研究分布

用于论证质量属性差异合理性的证据共77例，各类证据数量及占比如下：

质量对比研究：43例，占比超60%

产品认知：14例

PK对比研究：6例

CES：4例

3.基于临床试验数据论证合理性的典型案例

阿达木单抗（产品B、C）：PK对比研究结果为N-连接聚糖谱的差异提供了论证支持。

贝伐珠单抗（产品N）：通过PK对比研究和CES，评估了代谢氨基酸替代物的免疫原性。

利妥昔单抗（产品R）：因去岩藻糖化聚糖总含量差异，该产品的ADCC活性升高。采用3种不同方法（使用不同Fc效应细胞和靶细胞）评估ADCC活性，其中2种方法未检测到差异，但审查报告指出，这2种方法的量效曲线上下渐近线相较于参考制剂有上移趋势，判定该产品与RP的ADCC活性未充分对比。最终通过PK对比研究和CES的结果，为该差异提供了论证支持。

最后说下结论：

1）质量差异的主要依据：64%的QAs差异合理性证明，依赖于质量对比研究，而不是CES。

2）CES的整体作用：仅在少数情况下，需要CES来支持生物类似药与参照药的可比性结论，说明其在解决质量属性差异对疗效和安全性潜在影响方面的作用有限。

3）CES的必要场景：当生物类似药与参照药在效应子功能（如ADCC活性、总去岩藻糖基化聚糖含量、FcγRIIIa结合亲和力）上存在一致性差异时，CES可能需要作为审批数据包的一部分，以证明该质量差异的合理性。还有些场景，比如玻璃体内给药等局部作用产品，其比较PK研究不可行或缺乏临床相关性，需进行CES。或者若比较临床研究采用有效性终点以外的临床相关终点，也可能有助于支持生物类似性证明。不过，均应在产品研发早期、启动临床研究前，与监管机构提前沟通拟采用的方案。

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