改写游戏规则！全球首个单细胞空间基础模型开源，1.1亿细胞训练！团队：迈向「虚拟细胞」重要一步

细胞生物学模型，又更进一步！

一直以来，科学家手握海量单细胞数据，却始终难以回答一个关键问题：这些细胞，到底在哪儿？

单细胞组学告诉我们「有什么细胞」，空间转录组学告诉我们「这些细胞在哪儿」以及「它们的邻居是谁」。

但二者长期割裂，让研究人员难以同时捕捉细胞身份与其空间背景。

要知道细胞不是单独存在的，空间转录组能够系统性地回答空间异质性、细胞相互作用、功能区划以及疾病微环境等关键细胞生物学问题。

现在，这一壁垒被彻底打破！

近期，慕尼黑大学团队推出Nicheformer，全球首个将单细胞分析与空间转录组学融合的大规模基础模型，由超1.1亿个细胞数据训练而来。

这一成果被刊登在Nature子刊Nature Methods上，且团队已经将该模型开源。

github地址：https://github.com/theislab/nicheformer

它仅凭解离细胞的基因数据，就能精准推断细胞在原始组织中的位置与邻居，能更好的释放当前单细胞数据的潜力，对细胞微环境等研究有极大的促进作用。

更令人振奋的是，这项突破被视为迈向「AI虚拟细胞」的重要一步。

这意味着，一个能整合多模态数据、模拟真实细胞行为与空间关系的数字细胞时代，正加速到来。

让单细胞数据释放潜力

一直以来，细胞组学有两大技术路径：

单细胞组学：在单个细胞层面上系统测量基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组等多维分子信息。

空间转录组学：在保持组织结构信息的前提下，对组织切片或原位细胞进行基因表达测序的技术，能够在组织层面测量基因表达情况。

简单来说，单细胞组学告诉科学家有什么细胞，而空间细胞组学在此基础上，还告诉你“这些细胞在哪里”以及“它们的邻居是谁”。

而研究人员一直缺乏一种方法来同时研究细胞信息和组织。

为此慕尼黑大学的团队开发了Nicheformer，这是第一个将单细胞分析与空间转录组学相结合的大规模基础模型。

它能做到仅凭分离细胞的基因数据，就推断出它在原始组织中最可能的位置和相邻细胞。

图：Nicheformer基础架构

为了实现这一目标，研究团队创建了SpatialCorpus-110M，这是迄今为止最大的单细胞和空间数据集之一，包含超过1.1亿个细胞，涵盖了人类和小鼠的73种不同器官和组织。

团队使用SpatialCorpus-110M进行预训练。该模型通过引入上下文信息（如技术、物种和实验设计）来学习单细胞和空间基因组学的联合表示。

随后，该模型在空间组学数据的空间任务上进行了微调，以解码空间解析的细胞信息。

Nicheformer可执行多个下游任务，包括学习单细胞和空间基因组学的联合表示，为非空间的scRNA-seq数据增添空间上下文，凭细胞的基因表达谱准确预测空间上下文等。

为了评估Nicheformer的性能，团队设计了一系列新的下游任务，包括空间细胞类型、生态位和区域标签预测，以及邻域细胞密度和组成等。

结果显示，实验结果表明，Nicheformer在预测空间组成和标签方面优于现有的基础模型，如Geneformer、scGPT和UCE。

图：Nicheformer执行下游任务

团队称：“借助 Nicheformer，我们现在可以大规模地将空间信息传输到解离的单细胞数据上，这为研究组织和细胞邻域开辟了许多可能性，而无需额外的实验。”

虚拟细胞更近一步

团队表示，该研究与最近兴起的「虚拟细胞」有关。

Nicheformer模型的核心意义在于，它首次将单细胞分辨率和空间组织背景大规模地结合起来，为构建具有生物学意义的“虚拟细胞”奠定了基础。

作者表示：“通过Nicheformer，我们正在迈出第一步，构建通用 AI 模型，这些模型将改变我们研究健康和疾病的方式，并最终指导新疗法的开发。”

简单来说，AI虚拟细胞‍是利用人工智能技术结合多模态组学数据，构建的数字细胞，它能模拟、预测细胞行为和反应。

虚拟细胞的价值不仅在于技术突破，更在于其可能重构生物医学研究范式。

当前，大多数生命活动都是在细胞层面进行的，如果AI能精准模拟分子、细胞和组织的作用，则具有巨大的应用前景。应用领域包括靶点发现、患者分层、药物筛选等。

虽然这个概念在生物学和人工智能中越来越受欢迎，但以前的模型在很大程度上将细胞视为孤立的实体，而没有推理它们的空间关系。

因此，当前构建的虚拟细胞高度依赖单细胞测序数据集，包括陈-扎克伯格打造的rBio、Tahoe构建的Tahoe-x1等。

但虚拟细胞的终极目标是尽可能接近生物学真实细胞，仅有单细胞的数据还远远不够。因此，未来虚拟细胞的趋势是整合多模态数据，包括蛋白质组学、表观遗传学、活细胞成像、空间转录组等。

团队表示，结合空间转录组数据的单细胞大模型仅仅只是第一步。

研究团队接下来的目标就是开发一个能学习细胞间物理关系的「组织基础模型」，该模型还可以学习细胞之间的物理关系。

这种模型可以帮助分析肿瘤微环境和体内其他复杂结构，与癌症、糖尿病和慢性炎症等疾病直接相关。

未来，随着多模态数据的集成进入虚拟细胞模型，它将变得更加精确和智能，有望彻底改变我们发现生物学规律、开发新药和治疗疾病的方式。