Nature | 巨噬细胞驱动的血管老化机制

撰文 |Sure

维持组织稳态需要多种类型的巨噬细胞在不同的组织 生态位 （niche）中协同工作。这些生态位通常位于上皮、血管、神经等特定微环境中，不同的生态位赋予巨噬细胞特定的功能【1-3】。例如，血管相关巨噬细胞不仅清除病原体，还参与血管生成、血流维持和局部免疫调节。已有大量研究表明，这种生态位特异性在组织的功能维持中起着关键作用。然而，随着机体衰老，这些组织生态位本身会出现退化或稀疏化（rarefication）【4-6】。血管生态位尤其脆弱，其结构与功能的下降被认为是多种老年性疾病的重要机制之一，包括肌少症、慢性难愈性创伤以及阿尔茨海默病等。这些疾病中一个共同的特征是组织的血液灌注受损，毛细血管功能下降，营养与氧输送效率变差，从而进一步恶化组织环境。虽然我们知道血管会随年龄减少和功能衰退，但不清楚局部血管生态位的免疫细胞，尤其是组织驻留型巨噬细胞，在这一过程中扮演了怎样的角色。

近日， 来自 美国 纽约大学医学院 的 Dan R. Littman 课题组 在 Nature 上 发表了论文 Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing 。 在本研究中，毛细血管相关巨噬细胞（CAM s ）随年龄 增加而 减少 ， 导致血管功能退化，但这一过程可通过外源刺激恢复CAM数量而逆转。揭示了局部免疫细胞 （特定生态位的组织驻留巨噬细胞） 与血管老化之间的直接因果关系 。

皮肤作为一个血管丰富、可直接活体观察的器官，同时还存在特定的血管相关巨噬细胞群体 ， 是研究 巨噬细胞功能 的理想模型。 作者首先针对 皮肤毛细血管相关巨噬细胞（capillary-associated macrophages，CAMs）在衰老过程中 是 如何变化 的这一问题进行研究。他们 利用Csf1r eGFP 小鼠 标记巨噬细胞 ，配合改良的活体显微镜技术，在同一只小鼠不同年龄阶段（1–18个月）长期追踪皮肤巨噬细胞。 研究发现，乳头真皮层CAMs数量随年龄增加显著减少，远超其他皮肤层次，表明这是生态位特异性的巨噬细胞流失。通过追踪 浅表毛细血管红细胞（RBC）流动，同时使用双报告系统标记CAMs ，作者发现 缺乏CAM伴随的毛细血管更容易发生RBC流动受阻 ，提示我们 CAM的存在与局部血流灌注直接相关。 作者还利用化学和遗传手段特异性清除CAMs，证实CAMs对毛细血管功能具有直接因果作用。此外，在人类皮肤样本中也观察到 乳头真皮的CAM s 覆盖也随 年龄增长而 下降，且下降速度快于毛细血管自身减少 ，说明这一现象具有跨物种保守性。这些结果提示我们，乳头真皮层的CAMs在老化过程中率先减少，这一减少直接导致毛细血管灌注功能下降，是血管生态位退化的重要早期标志。

接下来，作者进一步研究CAMs是如何发挥作用的。首先，长期追踪发现， 那些在 衰老 过程中最终会逐渐退化、回缩并消失的毛细血管，在早期阶段就已经表现出明显较低的CAM s 覆盖率 ，说明 缺乏CAM s 是毛细血管退化的早期信号。 随后，研究人员利用激光诱导的毛细血管微血栓模型，发现 CAM s 能够在损伤点周围约80 μm范围内迅速聚集，并在2天内吞噬血栓 碎片 ，从而帮助血流重新恢复。 机制研究表明 ，CX3CR1缺失会阻断CAM s 的定向募集，使毛细血管再灌注明显延迟；而 巨噬细胞 缺失RAC1则削弱了其吞噬功能，即使CAM s能被招募 ，也无法完成有效修复，最终导致血管退化加速。 重要的是， 在 衰老 组织中，邻近有CAM s 的血管修复能力显著优于缺乏CAM s 的血管，说明这种保护作用在衰老过程中依然存在。 因此，作者得出结论：CAMs通过CX3CR1介导的定向募集和RAC1依赖的吞噬清除机制维持毛细血管通畅并延缓血管网络退化，一旦这些机制受损，血管修复能力便会大幅下降。

文章的最后，作者探讨了 为什么CAM s 会随着年龄增长而减少，以及这种减少是否可以被逆转。研究发现，乳头真皮区域的CAM s 数量减少主要源于自身增殖更新不足和空间分布失衡。骨髓嵌合实验显示，这类巨噬细胞几乎不依赖外周单核细胞补充；谱系追踪进一步证实，它们分裂缓慢且子细胞停留在原位，导致部分区域缺乏覆盖。局部小范围清除CAM s 无法诱导补位，而明显组织损伤可通过CCR2相关信号招募新细胞。最后，研究者在老年小鼠皮肤中注射CSF1-Fc，显著增加了CAM s 数量，并且改善了毛细血管的基础血流与修复能力。这说明CAM s 减少并不是不可逆的过程，而是由于增殖更新不足与空间分布不均造成的。一旦通过外源信号刺激局部增殖，就有可能恢复CAM s 密度，从而改善老化组织中的血管功能。

总的来说，这项研究揭示了CAMs在维持血管功能中的关键作用。随着年龄增长，CAMs逐渐减少，导致局部血流障碍和血管网络退化；其减少的根本原因是增殖更新不足和空间分布失衡。通过外源信号（如CSF1-Fc）刺激，可恢复CAMs数量并改善老年组织的血管功能，说明这种衰老过程具有可逆性。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09639-y

制版人： 十一

参考文献

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