Mol Cell丨PRMT5促进mRNA从染色质的有效释放

撰文 | 林无隅

在真核细胞中，mRNA的剪接与核输出是基因表达调控的关键环节。然而，越来越多的研究发现，部分多聚腺苷化的mRNA及非编码RNA可滞留于染色质上，这一现象在转录后调控与RNA命运决定中具有重要意义【1,2】。但目前，RNA如何从染色质上被有效释放及其分子调控机制仍不清楚。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的II型精氨酸甲基转移酶，能够对RNA结合蛋白及剪接体组分进行对称性二甲基化修饰，从而影响剪接体的组装与RNA加工【3-5】。尽管已有研究指出PRMT5可调控剪接事件，但PRMT5如何将RNA剪接过程与产出性mRNA输出相耦联仍未得到阐明。此外，PRMT5通过不同适配因子（如pICln、CoPR5、RIOK1）实现底物特异性甲基化【6】，其在维持RNA稳态与染色质动态平衡中的作用机制也尚不明确。因此，亟需解决PRMT5及其介导的Sm蛋白甲基化如何调控snRNP与染色质及RNA的相互作用，从而促进剪接完成并确保mRNA从染色质的有效释放，实现产出性核输出。

近日，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院生物化学系的David Shechter团队在Molecular Cell杂志上发表了Productive mRNA chromatin escape is promotedby PRMT5 activity的研究文章。该研究通过整合转录组测序、新生mRNA测序（PRO-seq）及无标记质谱蛋白组学，系统分析了PRMT5抑制后细胞中mRNA的分布与加工状态。结果显示，PRMT5活性缺失会导致大量多聚腺苷化mRNA及Sm蛋白复合物在染色质上积累，这些RNA富含内含子、剪接速率缓慢，无法进行有效输出。机制上，PRMT5通过甲基化Sm蛋白尾部，防止snRNP（小核核糖核蛋白复合物，剪接体的核心组分）与DNA异常结合，并依赖SMN Tudor结构域促进其从染色质释放。研究揭示了PRMT5在保证mRNA成熟与核输出中的关键作用，从而解释了其在维持RNA稳态与基因表达效率中的核心地位。

研究人员首先在A549细胞中使用PRMT5抑制剂GSK591及I型PRMT抑制剂MS023进行时间梯度处理，结合poly(A) RNA-seq与PRO-seq分析。结果表明，PRMT5抑制引发显著的转录组改变，尤其在RNA加工与剪接相关基因中富集。进一步的组蛋白质谱分析显示，这些转录变化并非由染色质修饰改变引起，而是与Sm蛋白甲基化丧失及其在染色质上的异常积累密切相关。

其次，通过CRISPR干扰敲低PRMT5及其辅因子pICln、CoPR5和RIOK1，研究人员发现仅PRMT5与pICln缺失会导致Sm蛋白在染色质上的积累与剪接滞留。蛋白质组分析进一步证实，SNRPB与SNRPD3在PRMT5抑制后显著富集于染色质。免疫荧光与RNA免疫沉淀实验表明，未甲基化的Sm蛋白仍可组装为完整snRNP，但其与DNA及poly(A)-RNA的结合增强，从而被“困”于染色质上。

进一步，通过RNA测序，作者发现PRMT5抑制后，染色质结合的多聚腺苷化RNA数量显著上升，而细胞质mRNA变化较少。这些滞留RNA主要为蛋白编码转录本，富含内含子、剪接速率缓慢，被作者定义为“GRIPPs”（Genomically Retained Incompletely Processed Polyadenylated transcripts，滞留于染色质上的未完全加工多聚腺苷化转录本）。进一步分析显示，PRMT5及pICln缺失均可再现这一现象，证明Sm蛋白尾部的甲基化缺陷是RNA滞留的关键原因。

综上所述，该研究揭示了PRMT5通过甲基化Sm蛋白尾部、与SMN Tudor结构域协同作用，防止snRNP与DNA非特异性结合，从而确保剪接体正确组装与mRNA从染色质的有效释放。PRMT5的缺失会导致剪接未完成的mRNA在染色质上滞留，削弱转录产物输出，进而影响基因表达稳态。该发现不仅阐明了RNA加工与染色质相互作用的新机制，也为解释PRMT5在癌症与神经退行性疾病中的分子功能提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.09.021

制版人： 十一

参考文献

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2. Li, X., and Fu, X.D. (2019). Chromatin-associated RNAs as facilitators of functional genomic interactions.Nat. Rev. Genet.20, 503–519. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0135-1.

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6. Friesen, W.J., Paushkin, S., Wyce, A., Massenet, S., Pesiridis, G.S., Van Duyne, G., Rappsilber, J., Mann, M., and Dreyfuss, G. (2001). The methylosome, a 20S complex containing JBP1 and pICln, produces dimethylarginine-modified Sm proteins.Mol. Cell. Biol.21, 8289–8300.https://doi.org/10.1128/MCB.21.24.8289-8300.2001.

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