Cell Stem Cell | 高效构建具人源性胆碱能神经元投射的Meynert基底核类器官及双脑区移植模型

近年来，脑类器官技术的发展为解析人脑发育和疾病机制提供了重要研究平台。来源于人多能干细胞（hPSCs）的三维培养脑类器官能够在体外高度模拟人脑的发育过程与生理功能。迄今，科研人员已成功建立了多种核团特异性脑类器官，包括丘脑弓状核、脊髓三叉神经核团等，并通过不同脑区类器官的融合形成组装体（assembloid，即复合人脑类器官），为研究脑区间的功能连接与信号交流提供了重要的研究体系。然而，尽管部分特定脑核团类器官的构建已取得初步成果，在体外精准重建具备核团身份与功能特征的人脑类器官的研究仍然相对有限，特别是将其应用于脑内移植以实现人源神经投射环路的重建方面，亟需进一步突破与完善。

2025年11月3日，南京医科大学药学院刘妍联合基础医学院郭兴、南京医科大学附属妇产医院程青和华东师范大学董毅，在Cell Stem Cell上发表题为Generation of human nucleus basalis organoids with functional nbM-cortical cholinergic projections in transplanted assembloids的研究论文，报道了一种新型的精细脑核团类器官构建方法及其应用于双脑区类器官移植的研究。

Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert，nbM）主要起源于内侧神经节隆起（medial ganglionic eminence，MGE），是基底前脑区的重要胆碱能输出核团之一。研究表明，Meynert基底核能够动态调控大脑皮层的活动，在学习与记忆等高级认知功能中发挥关键作用。Meynert基底核至皮层的胆碱能通路功能障碍被认为与多种神经系统疾病密切相关，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）和唐氏综合征（Down syndrome，DS）。然而，针对这一核团的脑类器官模型仍然缺乏。在本研究中，研究团队首次聚焦于Meynert基底核类器官的构建，成功在体内外重建了人源Meynert基底核-皮层胆碱能投射通路，为解析胆碱能系统发育机制及相关神经疾病的病理研究提供了全新的实验模型。

为了建立模拟Meynert基底核的核团类器官，研究人员通过对腹侧化因子SHH的浓度摸索，成功开发了可产生功能成熟胆碱能神经元且具有精细核团身份的人源Meynert基底核类器官培养体系。研究人员通过进一步的膜片钳、多电极阵列和乙酰胆碱递质探针实验证明了Meynert基底核类器具有电生理活性和稳定的网络同步活动，并能释放乙酰胆碱递质。为了在体外构建胆碱能神经环路，研究人员将nbM类器官与人皮层类器官融合，建立了nbM-皮层复合型类器官，逆行示踪、光遗传电生理和钙成像等实验结果证实了复合型类器官中胆碱能神经元与皮层神经元之间存在功能性的突触连接并产生同步的钙活动。

为更好地模拟Meynert基底核-皮层通路在体内的生长与连接特征，研究团队创新性地建立了双脑区移植策略——将皮层类器官与Meynert基底核类器官分别移植至小鼠脑内对应区域，首次在体内成功重建了完整的人源性胆碱能神经投射环路。在移植 6 个月后，小鼠脑内可观察到移植的人源Meynert基底核类器官向皮层类器官的投射，且皮层类器官与Meynert基底核类器官均保持神经谱系特异性的投射模式。通过光遗传膜片钳实验，研究人员进一步验证了两种类器官在小鼠体内形成了功能性突触连接。该体系首次通过双脑区移植的策略在体内重建了人源Meynert基底核-皮质胆碱能投射通路，为在生理及病理环境中研究人源胆碱能投射的功能调控提供了重要平台。

在此基础上，研究人员利用唐氏综合征患者来源的诱导多能干细胞(iPSCs)成功构建了唐氏综合征复合型Meynert基底核类器官模型，在形态学和转录组学水平上模拟了唐氏综合征胆碱能神经元的投射缺陷，进一步揭示了唐氏综合征患者Meynert基底核-皮层胆碱能环路异常的潜在分子机制。通过该疾病模型，研究人员发现唐氏综合征胆碱能神经元在轴突生长、突触形成及神经网络活动方面均存在异常，这为未来针对唐氏综合征及相关神经疾病的药物筛选和干预策略开发提供了可靠的人源实验体系。

本研究首次构建了具备核团特征的人源Meynert基底核核类器官，并建立了Meynert基底核-皮层类组装体模型，实现了对人源胆碱能投射通路的精确模拟。同时，研究团队通过双脑区移植策略，首次在体内重建了完整的人源胆碱能神经环路；并利唐氏综合征患者iPSC来源的类组装体模型，成功复现了胆碱能神经元的投射障碍。该研究为解析胆碱能环路相关的认知障碍疾病机制及开发潜在干预策略提供了重要的实验平台与技术支撑。

南京医科大学药学院博士后王达、南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室博士研究生张馨月、南京医科大学药学院唐晓艳博士（现为美国加州大学旧金山分校博士后）、华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室博士研究生甘义霞，南京医科大学药学院副教授余汉文为本文的第一作者。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00372-8

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