让药物在体内多待会儿: 针对药物靶点驻留时间的结构优化策略

在传统新药研发中，药物化学家们往往将大部分精力用于优化药物与靶点蛋白的亲和力。然而，大量高亲和力的候选药物却在后期的临床试验中折戟沉沙，原因常常是体内药效不足。这促使我们反思：在体内这个开放、动态的环境中，仅凭静态的亲和力来预测药物效果，是否远远不够？

近年来，药物-靶点结合动力学(drug-target binding kinetics)，特别是药物-靶点驻留时间的概念，日益受到关注。驻留时间，就是药物与靶点结合后，在靶点上的停留时间。它是一个动态参数，更能反映药物在复杂生理环境下的真实行为。一般而言，较长的驻留时间意味着更持久的药理效应，有时甚至能改善药代动力学特性、选择性和安全性。

作为药物开发者，我们如何通过理性的结构设计，延长药物在靶点上的停留时间？近期发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上的一篇前瞻性综述，系统性地总结了多种改善药物-靶点结合动力学的创新策略。

基于配体的药物设计

优化结合动力学并非总是需要颠覆性的结构改造。有时从已知的配体出发，对其特定区域进行微小的结构修饰，便能显著改善其在靶点上的停留时间。以已上市的血管加压素V₂受体拮抗剂托伐普坦 (tolvaptan) 为例。

研究人员发现，对其苯并氮杂䓬骨架的5位侧链进行改造，即使新化合物与受体的亲和力有所下降，但其驻留时间却能得到数倍的提升。其中一个衍生物，虽然结合力仅为母药的十分之一，但其驻留时间延长了7.7倍，并在疾病模型中展现出更优的疗效。这清晰地表明，驻留时间的优化可以独立于亲和力，并且对体内药效十分重要。

托伐普坦及CPI-1205延长体内驻留时间的结构修饰策略

构象适应机制

有些分子在结合初期并不能与靶点完全匹配，但它能诱导靶点蛋白发生构象变化，最终形成一个高度互补、紧密结合的状态。这个过程就是“构象适应” (conformational adaptation)，它能极大地延缓药物的解离。

DOT1L（一种组蛋白甲基转移酶）抑制剂EPZ003696的开发就是一个典型案例。其前体化合物SAH与靶点的结合模式较为基础，驻留时间很短。

通过在分子中引入一个庞大的叔丁基苯基脲基团，该基团像楔子一样撑开了DOT1L活性位点附近的一个疏水口袋，诱导蛋白质发生显著的构象重排，形成了一个全新的、更稳定的结合模式。这一基于变构效应的结合模式，使得新化合物的驻留时间提升了5倍。

DOT1L抑制剂EPZ003696开发中的结构修饰策略及其与靶点结合中的变构效应

增强芳香堆积相互作用

在药物与靶点的相互作用中，芳香环之间的“面对面”或“边对面”堆积是一种非常重要的作用力。巧妙地增强这种作用，可以有效延长药物在靶点上的驻留时间。

p38α MAP激酶抑制剂Skepinone-L的优化过程便应用了此策略。通过引入噻吩基团，新化合物获得了与蛋白中Phe169残基额外的“边对面”π-π堆积相互作用。正是这个新增加的作用力，使得其驻留时间实现了超过24倍的飞跃。

通过增加分子与靶点间的π-π堆积相互作用显著延长驻留时间

环化策略

使分子中的柔性链成环，使其形成更有利于结合的空间构型, 是药物化学中常见的策略。在靶向B细胞淋巴瘤6（BCL6）的抑制剂设计中，研究人员发现，将一个柔性开链化合物的两个远端部分用一个六原子双醚连接体连接起来，形成大环结构后，化合物的活性提升了120多倍，驻留时间更是惊人地延长了92.7倍。晶体结构显示，这个大环结构稳定了分子的生物活性构象，从而实现了长久的结合。

通过环化策略进行结构修饰有效提升衍生物活性及驻留时间

共价抑制剂设计

相比“自由来去”的非共价抑制剂, 共价抑制剂通过与靶点蛋白中的特定氨基酸（如半胱氨酸）形成共价键，实现近乎不可逆的结合和极长的驻留时间。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的可逆共价抑制剂开发是其中一个典型案例。

通过引入氰基丙烯酰胺作为“弹头”，该抑制剂能与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成可逆的共价键，实现了长达167小时的超长驻留时间，并在体内表现出持久的靶点占据。这种策略将药物作用时间从“动力学控制”转变为“蛋白质再合成速率控制”，为需要长期抑制的疾病提供了新思路。

氰基丙烯酰胺弹头使得共价抑制剂在靶点BTK活性口袋内长时间驻留

破坏蛋白质水分子网络

蛋白质结合口袋内的水分子并非毫无作用，它们往往形成稳定的网络，影响药物的进出。若能设计分子将这些关键的、不利于药物与靶点结合的水分子赶出口袋，并取而代之形成更强的相互作用，便能延长驻留时间。

在CCR2拮抗剂MK-0812的优化中，其衍生物通过结构修饰，扰动了结合口袋中Tyr120附近的水分子网络，降低了结合口袋的柔性，从而将驻留时间提升了7.5倍。分子动力学模拟揭示了水分子网络在调节解离动力学中的关键作用。

通过结构修饰破坏蛋白口袋内的水分子网络从而提升药物驻留时间

综上所述，优化药物-靶点结合动力学是一个充满挑战与机遇的前沿领域。从微小的结构修饰到靶点的构象诱导，从非共价作用的增强到共价键的巧妙利用，药物化学家们已经发展出一套丰富而强大的改构方案。

需要强调的是，驻留时间的优化必须结合治疗需求、靶点特性及整体药代动力学特性一起考虑。例如，对于某些中枢神经系统药物，过长的驻留时间可能与不良反应相关。

未来，随着表面等离子共振、生物层干涉等动力学检测技术的普及，以及分子动力学模拟和人工智能预测能力的飞速发展，我们对结合动力学的理解和调控将愈发精准。将结合动力学作为早期药物设计的核心参数之一，将会帮助我们更高效地开发出疗效更优、特性更好的新一代药物。

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