【文献阅读】Nature|重磅！我国科学家揭示呼吸道过敏炎症的“共同开关”——细胞膜穿孔如何触发2型免疫反应

呼吸道过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等，影响着全球数亿人口。尽管引发过敏的病原体（如霉菌孢子、尘螨、花粉等）在结构和来源上差异巨大，但它们却都能激活相似的免疫机制——即所谓的2型免疫反应。这种免疫反应以嗜酸性粒细胞、肥大细胞和辅助T细胞2型（Th2）活化、IgE升高为特征，长期以来科学家困惑于：为何结构迥异的过敏原会引发如此相似的免疫应答？

来自北京生命科学研究所、中国科学院、清华大学等科研院所科学家联合研究，以常见的霉菌过敏原Alternaria alternata为模型，系统解析了其诱发2型免疫反应的核心机制，研究结果显示 “膜孔形成蛋白”（P ore forming protein） 是关键， 是过敏性气道炎症的常见刺激因子之一，并揭示了其免疫激活机制。相关研究发表著名的CNS期刊Nature。

研究者通过六步生化分离，鉴定出Aeg-S （16.5 kDa） 和Aeg-L （55 kDa 是其核心免疫刺激成分。这两个蛋白 共同形成一种跨膜孔道复合物，能在气道上皮细胞膜上穿孔。通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，研究人员首次解析了该复合物的三维结构，发现其由18个Aeg-L和36个Aeg-S亚基组成，形成一个直径约9纳米的巨大孔道。 它们的协同穿孔作用可作为有效的II型免疫佐剂，支持抗原特异性辅助性T细胞2（Th2）和免疫球蛋白E（IgE）反应。缺乏成孔活性的基因工程改造的链格孢菌（A. alternata）菌株不会在小鼠中诱发过敏反应。此外，来自不同物种的成孔蛋白，尽管结构和膜靶点存在差异，但足以触发呼吸道过敏。

图：Aeg-S与Aeg-L形成跨膜孔道的冷冻电镜结构图

在小鼠模型中，单独给予Aeg-S或Aeg-L均无法诱导过敏反应，但两者联合使用则能显著诱导肺部嗜酸性粒细胞浸润、Th2细胞扩增和IgE升高，成功模拟了A. alternata引发的过敏性气道炎症。有意思的是来自不同物种（如海葵、蘑菇、线虫等）的多种穿孔蛋白毒素（PFTs），尽管结构和靶点不同，也都能在小鼠中诱导类似的过敏反应。这表明，细胞膜穿孔本身可能是多种过敏原触发2型免疫反应的“共同信号”。

图：Aeg-S与Aeg-L诱导小鼠过敏性气道炎症的实验结果

气道上皮细胞的穿孔通过两种机制启动过敏反应：一种机制触发IL-33释放，另一种机制涉及Ca²⁺内流，从而激活MAPK信号通路和II型炎症基因表达。这些发现有助于深入了解II型免疫反应如何检测由结构多样的刺激引起的常见扰动。靶向上皮穿孔的下游信号通路可能为治疗呼吸道过敏开辟新的途径。

总之本研究首次揭示了细胞膜穿孔作为2型免疫反应的通用感知机制，为理解过敏性疾病的共同发病机制提供了全新视角。未来可通过阻断穿孔蛋白活性、干预钙信号或MAPK通路，开发针对呼吸道过敏疾病的广谱治疗策略。

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