中疾控发文丨为下一次流感大流行做准备：疫苗的进展、挑战与前景

译者注：本文来源于《中国疾病预防控制中心周报》（CCDC Weekly），作者为中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家传染病智能监测与预测重点实验室专家（王大燕、张娜）。除表1外，本文配图为译者从公开渠道获取，与论文原文无关。点击【阅读原文】可查看文章发布原始链接，本文为个人翻译，不代表官方标准信息，仅作为学习交流使用。

摘要

当新的流感病毒亚型在缺乏或几乎没有免疫史的人群中出现时，就可能引发流感大流行。近年来，H5N1病毒在哺乳动物中的传播范围扩大——包括在牛群中的传播和人类的散发感染——并伴随出现与增强大流行潜能相关的突变，这凸显了新型流感毒株的持续威胁。

大流行防控的关键在于开发能够对多种病毒株提供广泛保护的有效疫苗。尽管疫苗接种仍是预防流感及其并发症的最有效手段，但大流行疫苗的研发面临巨大挑战。这些挑战包括流感病毒快速变异的特性——由易错的RNA复制、广泛的宿主范围、环境选择压力及频繁的基因重组所驱动。这些因素使得预测下一次大流行由哪一种毒株引发而变得复杂，也阻碍了“通用流感疫苗”的研发进展。近年来，疫苗生产平台、生物信息学及人工智能的进步加速了大流行疫苗的开发能力。但未来仍需持续研究，以改进疫苗技术、缩短生产周期，并扩大疫苗针对不同流感毒株的保护范围。

通用流感疫苗示意图，制图：自己拿AI做的

流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其特征是通过抗原漂移和抗原转换导致的快速病毒变异。该疾病长期以来对全球公共卫生持续构成威胁，每年都会出现季节性流行，并偶发影响深远的全球性大流行（1-2）。流感大流行被定义为一种新的甲型流感病毒亚型在全球范围内传播，而世界大多数人口对此几乎没有或完全没有免疫力，因而会导致跨境快速传播。

1918年由H1N1流感病毒引发的大流行导致全球约5000万人死亡（部分估计值高达1亿人），全球人均预期寿命下降10–12年，成为人类历史上最具毁灭性的一次公共卫生事件。随后发生的1957年H2N2流感、1968年H3N2流感以及2009年H1N1流感大流行虽然总体上较1918年那次事件温和，但仍对人类生命与经济稳定造成严重威胁（3）。

流感大流行对全球公共卫生、经济与社会的重大影响凸显了有效防范与应对策略的重要性，这对于降低大流行严重程度、挽救生命并最小化社会经济扰动至关重要。疫苗是预防流感及其并发症最有效的干预手段。然而，为大流行性流感病毒研发疫苗面临重大挑战。流感病毒变异速度极快，预测哪一种毒株会引发下一次大流行仍然困难。本文将探讨为应对下一次流感大流行所需的疫苗研发进展、挑战与前景。

流感大流行的病因学基础

流感大流行毒株主要源自人类季节性流感病毒与人畜共患型流感病毒之间的基因重配。例如1957年H2N2流感大流行毒株的血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）及聚合酶碱性蛋白1（PB1）基因来源于禽流感病毒；1968年H3N2毒株的NA和PB1基因同样源自禽类；而2009年H1N1毒株则由人、禽、猪三种流感病毒的三重基因重配产生（4）。因此，加强对动物流感病毒，尤其是禽流感病毒的监测与研究，对大流行防备至关重要。H7N9与H5Nx亚型所带来的潜在威胁尤需重点关注（5）。

历史上，H7N9病毒通过其HA蛋白上的G186V和Q226L突变获得双重受体结合能力（可识别禽类α2,3连接及人类α2,6连接的唾液酸受体），因此被视为具有高度大流行潜能的病毒（6）。同样，自1997年首次发现能感染人类以来，H5Nx病毒展现出广泛的全球传播与宿主适应性。其中，H5N1与H5N6对人类威胁最大，病死率均超过50%（7-8）。自2021年以来，H5Nx 2.3.4.4b分支病毒在禽类中引发大规模暴发，并进一步扩散感染超过48属陆生与海洋哺乳动物（包括牛），显著提高了新型病毒出现的风险（9-10）。

不同宿主中的流感病毒，图源：DOI: 10.1089/vim.2017.0141

值得注意的是，牛源2.3.4.4b分支H5N1高致病性禽流感病毒（HPAIVs）已被证实具有双重受体（α2,3与α2,6）结合能力，并携带如PB2 E627K等哺乳动物适应性突变，从而显著增加其大流行风险（11）。动物实验进一步证实，这些病毒可在雪貂间通过空气传播（12-13）。与此同时，其他亚型（如H10N3与H3N8）也同样在通过关键突变不断增强其哺乳动物适应性与传播能力，提示具有大流行潜力的毒株风险不可忽视（14-15）。

总体而言，这些研究结果共同强调了早期检测和识别新兴流感病毒毒株的重要性。

流感大流行的预防与控制：疫苗的最新进展

在2009年H1N1流感大流行期间，多国同步开展了临床研究。中国研发的先进甲型流感裂解疫苗显示保护率超过85%，部分制剂有效率高达90%以上。尽管全球推广稍有延迟，但经对7000万接种者的监测与上市后安全性评估，证实该疫苗安全性良好，为全球疫苗接种策略提供了关键依据（16）。为应对持续的大流行威胁与病毒进化，全球已建立多种流感疫苗研发平台，包括灭活疫苗、裂解疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、加佐疫苗、细胞培养疫苗、核酸疫苗及通用型流感疫苗等（17–18）。

目前，灭活流感疫苗是全球应用最广泛的疫苗种类。其灭活过程使用甲醛或β-丙内酯等化学试剂以去除病毒的复制能力与致病性，同时保持其抗原结构（19）。包括中国与美国在内的多个国家均已批准H5N1大流行流感灭活疫苗——中国国家药监局于2008年批准，美国FDA则分别于2007年和2020年批准相关制剂。然而，由于这些疫苗针对的是既往流行的病毒株，因此需定期更新成分以维持保护效果（20）。

不同流感疫苗展示，图右侧为H1N1疫苗和H5N1疫苗，图源：SINOVAC科兴企业官网

减毒活流感疫苗（LAIV）使用经减弱处理、可感染呼吸道黏膜但不致病的流感病毒（21）。目前尚无减毒活疫苗获批用于大流行防控。重组蛋白疫苗是一个活跃发展的平台，通过在异源表达系统（如细菌、酵母或昆虫细胞）中表达流感病毒特定抗原（如血凝素HA蛋白）制备而成（22）。在新型疫苗平台方面已取得显著进展。核酸疫苗（包括mRNA与DNA疫苗）具有在确定目标病毒基因序列后可快速研发与生产的优势。这类疫苗可同时针对多种流感毒株设计，从而可能实现更广泛的保护；同时，其生产过程中无需使用活病毒，简化了制造流程并降低了安全风险（23）。

多个国家已启动新型人用流感大流行疫苗的研发，其中部分疫苗已获批进入临床阶段，部分获得紧急使用或附条件上市批准。例如，瑞士的纳米颗粒疫苗H5-MNP和俄罗斯的DNA疫苗pVAX-H5目前处于临床前研究阶段（24–25）；澳大利亚的自扩增mRNA H5N1疫苗已进入Ⅰ期临床研究（26）；美国的mRNA-1018（H7和H5）以及经密码子优化的mRNA甲型流感A（H5N1）潜在大流行疫苗候选物均已进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究（27–28）。近年来，生物信息学与人工智能的进步显著加快了大流行疫苗技术平台的开发进程。

中国在流感疫苗研发领域已实现从技术引进到自主创新的转变，为全球流感防控提供了重要的技术方案与实践经验。以马丁–达比犬肾（MDCK）细胞为基础的流感疫苗生产技术可在大流行期间规避鸡蛋供应限制，并避免传统胚蛋生产中可能出现的“鸡胚适应性突变”（29）。目前，中国已有9家企业的相关细胞基流感疫苗进入临床阶段，其中2家已完成Ⅰ期临床研究，另有4家处于Ⅰ期或Ⅲ期研究阶段（见表1）。该技术因其污染风险低、规模化生产便捷等优势，有望推动我国细胞培养流感疫苗的产业化生产。

表1. 中国正在开展临床研发的细胞基流感疫苗

1

：论文原文为

National vaccine and serum institute

（国家疫苗与血清研究所

此处翻译参照

CDE

官方申报主体名称

在通用型流感疫苗研究领域，目前大多数候选疫苗仍处于临床前阶段。Fluaxe mRNA-LNP疫苗在BALB/c小鼠模型中显示出交叉保护作用，可诱导针对H1N1、H3N2、H5N1、H7N9亚型及B型流感Victoria系病毒的强效中和抗体，其中和抗体效价提高4至9.6倍。值得注意的是，该疫苗还可诱导对原始设计中未包含的多种流感亚型（如H2、H6、H8、H11、H13、H15、H16）的交叉中和抗体。在攻击性试验中，该疫苗对致死剂量的H1N1和B型Victoria病毒提供了100%的保护，并显著降低肺部病毒载量，最大降幅达180.9倍（30）。

同样地，中国研发的一种表位优化纳米颗粒疫苗针对H9N2亚型，在BALB/c小鼠模型中诱导出对来自不同进化分支的14株H9N2病毒的高水平交叉反应抗体。在致死性攻击试验中，该疫苗实现了100%的生存率，并显著降低肺部病毒载量（31）。

此外，一种基于嵌合血凝素的mRNA-LNP疫苗平台在恒河猴模型中显示出诱导强烈且持久的血凝素柄部特异性抗体反应的能力。两剂免疫后，诱导的血清抗体应答和骨髓浆细胞反应分别至少持续10个月和8个月。关键的是，将免疫猴血清被动转移至小鼠后，可有效防护异源流感病毒的致死攻击，验证了疫苗诱导抗体的功能性保护效果（32）。

总体而言，这些数据为通用型流感疫苗的持续研发提供了有力的临床前证据支持。

流感疫苗的核心挑战与未来方向

尽管疫苗技术已取得显著进展，但在大流行情境下的流感疫苗研发与部署仍面临多项关键障碍。首先，传统疫苗研发与生产周期较长，限制了其在疫情初期阶段提供及时保护的能力。例如，在2009年H1N1流感大流行期间，大多数国家的疫苗供应滞后于疫情高峰期，显著削弱了预防效果（42）。

其次，实现疫苗候选株与流行毒株之间的抗原匹配度仍是影响大流行疫苗有效性的核心挑战。目前的流感疫苗——主要包括灭活疫苗和减毒活疫苗——依赖于对未来流行季优势毒株的预测。当预测不准确时，抗原不匹配现象发生会导致疫苗效力显著下降（43）。此外，病毒的持续进化可能使流行毒株与已储备的疫苗株产生偏离，进一步削弱免疫保护。即便是先进平台（如mRNA疫苗）也同样面临抗原不匹配的风险（44）。

因此，利用病毒保守抗原设计可对多种亚型产生广谱交叉保护的通用型流感疫苗，已成为突破特定毒株特异性疫苗固有限制的关键策略。此类通用疫苗的成功开发将有助于推进先进制造与战略储备体系建设，从而强化全球流感大流行防控能力。

尽管通用型流感疫苗在克服传统疫苗局限性方面展现出巨大潜力，但在过去二十年中尚未取得重大突破，其研发仍面临诸多挑战。

首先，通用疫苗主要靶向病毒的保守抗原，如血凝素（HA）柄部、M2外膜区（M2e）、核蛋白（NP）及神经氨酸酶（NA），而这些抗原通常仅能诱导相对较弱的保护性免疫应答（45）。佐剂的研发因此成为突破这一瓶颈的关键方向。然而，佐剂策略本身也带来了复杂性。佐剂机制多样且复杂，需要大量实验筛选以确定与特定抗原的最优组合；同时，尽管佐剂可增强免疫原性，但其潜在安全风险必须严格控制，对理性设计提出了更高要求（46）。因此，佐剂技术既是解决方案，又是通用流感疫苗研发的重要瓶颈。

PB1、PB2、PA（RNA polymerase）→RNA聚合酶复合体；HA→血凝素；M2→离子通道蛋白；M1→基质蛋白；Lipid bilayer→脂质双层膜；NP→核衣壳蛋白；Segmented (–) strand RNA gene→分节的负链RNA基因；NEP→核输出蛋白；NA→ 神经氨酸酶。图源：DOI: 10.3390/molecules26040880

其次，疫苗效力评估体系亟需更新。传统流感疫苗的保护性评价依赖中和抗体滴度，而通用型疫苗可能更依赖T细胞免疫或非中和抗体（36）。这一免疫学评价范式的转变要求建立新的免疫学相关指标与效力评估标准，这为监管与临床评估带来了重大挑战。

第三，保护广度仍然有限。结合保守的内部抗原（如NP）与优化的表面蛋白（如HA柄部）的多靶点策略对于拓宽保护谱极为关键（21）。

最后，新型疫苗平台（包括信使RNA疫苗mRNA和类病毒颗粒疫苗VLP）的规模化生产工艺尚不成熟。面对这些多重挑战，通用流感疫苗只有在抗原设计、佐剂技术、评估标准及生产能力等方面实现系统性突破后，方能真正实现其潜能（47）。在此之前，针对病毒进化及时更新疫苗毒株仍是实现有效流感预防的基石。

总结

疫苗技术经历了变革性的演进——从1918年流感大流行时尚无病毒疫苗可用，到2009年H1N1疫情期间实现快速疫苗部署，再到此后的持续创新。这些技术进步结合全球流感监测网络，使国际社会在应对未来流感大流行方面具备了前所未有的战略优势。

然而，将这些技术潜能转化为有效的防控能力仍面临重大挑战。通用型疫苗在免疫原性、评价体系及生产工艺等方面的关键问题尚未解决。此外，单靠疫苗无法终止疫情，其防控效力依赖于持续的病毒监测与综合策略的协同，包括抗病毒药物与非药物干预措施（NPIs）。证据显示，在新冠疫情期间实施的NPIs——如佩戴口罩、保持社交距离与公共场所消毒——使2020–2021年冬季全球流感病例减少了46.3%（48）。然而，随着防控措施放松，流感活动迅速反弹，冬季上升131.7%，夏季上升161.2%（48）。

这些实证结果凸显了将NPIs与流感疫苗接种计划相结合的重要性：在新型流感毒株出现初期或疫苗尚未问世的阶段，NPIs是减缓传播、为疫苗研发与部署争取关键时间的重要屏障；而在疫苗广泛可及后，NPIs仍在弥补疫苗免疫保护缺口方面发挥着关键的协同作用，从而共同强化人群免疫防线。

此外，应充分利用既有季节性流感疫苗产业平台，强化应急疫苗供应能力，以实现大流行疫苗的快速生产与部署。

为应对未来的流感大流行，必须在三个关键领域实施综合性战略。

首先，应持续强化全球流感监测网络，以确保获取准确的病原学数据，从而为循证疫苗株选择提供支持。中国的国家流感监测网络即为此模式的典范，覆盖1041家哨点医院和665家网络实验室，每年通过病毒分离与深度测序检测超过100万份样本，为流感防控奠定了坚实基础。

其次，需针对通用型疫苗研发中的核心技术瓶颈开展有针对性的研究，特别是在保守抗原免疫原性与可规模化生产工艺方面，最终目标是消除对病毒株预测的依赖。

第三，应优化将疫苗接种计划与辅助性干预措施——特别是抗病毒药物与非药物措施（NPIs）——相结合的协同防控体系，从而建立多层次的大流行防御能力。只有实现监测系统、疫苗研发与综合防控措施的协同融合，才能为下一次流感大流行做好充分准备。

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