Nature子刊重磅揭示中药乳香活性成分靶向MFE-2抑制神经炎症改善阿尔兹海默症机制

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其临床特征包括认知功能持续下降、神经元广泛丢失及神经炎症持续活化。脂质代谢失调会促进AD中持续的小胶质细胞激活和神经炎症，但其潜在的致病机制仍有待阐明，且缺乏有效的分子干预手段。

传统中药乳香是橄榄科植物BoswelliaCarterii的树脂，因其抗炎、镇痛作用，自古以来用于风湿病和感染性疾病治疗已有两千年历史。研究团队此前发现，乳香中的关键活性成分AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸） 能有效抑制致病性T细胞分化，从而有效缓解自身免疫性疾病- 银屑病样炎症。此基础上，研究团队通过化学修饰合成了数百个AKBA衍生物，最终筛选出抑制免疫细胞促炎型分化效果最显著的化合物-CKBA。该化合物在多项药效学、药代动力学及安全性研究中均表现优异。

2025年10月29日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队在Nature子刊Nature Aging（IF=19.4）发表了题为“Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis”的文章，从传统中药乳香的活性小分子中开发出候选药物分子CKBA，发现CKBA靶向小胶质细胞MFE-2蛋白，维持细胞脂代谢稳态，抑制中枢神经系统慢性炎症，减缓阿尔兹海默症病理进展，CKBA具有良好的血脑屏障透过率及高度安全性，具有重要临床转化潜力。该成果提出了阿尔茨海默病早期“代谢-炎症耦合通路”的新概念，发现了具有转化潜力的靶向小分子候选药物，为阿尔茨海默病干预提供了新方向与策略。

主要内容

本研究发现，在AD患者和AD模型小鼠的小胶质细胞中，过氧化物酶体中调节脂肪酸β-氧化的关键酶——多功能酶2型（MFE-2）表达下调。在AD模型中，小胶质细胞特异性敲除MFE-2会驱动小胶质细胞异常、神经炎症和Aβ沉积。从机制上讲，MFE-2缺陷导致脂质积累，从而产生过量的花生四烯酸、线粒体活性氧和小胶质细胞促炎细胞因子。化合物3-O-环己烷羰基-11-酮-β-乳香酸（CKBA）能够与MFE-2结合并恢复其水平，通过抑制小胶质细胞过度激活来改善AD病理。总之，研究数据揭示了脂质代谢受损的小胶质细胞在AD中的致病作用，并确定MFE-2是CKBA的一个可成药靶点，CKBA能恢复其表达，具有治疗AD的潜力。

Graphical abstract

主要结果

1、MFE-2在AD中表达下调，且小胶质细胞特异性敲除MFE-2会加剧AD病理

作者首先发现在AD模型小鼠和人类AD患者的大脑小胶质细胞中，MFE-2的表达水平显著降低。与“中性”等位基因APOE3相比，AD主要遗传风险因子APOE4也与MFE-2表达降低相关。在AD模型小鼠中，特异性敲除小胶质细胞的MFE-2会导致Aβ斑块负担增加，记忆缺陷和焦虑样行为加重（通过水迷宫和旷场实验证实），小胶质细胞分支缩短，功能受损（图1）。

图1 小胶质细胞中MFE-2 表达缺陷与AD 神经退行性变相关

2、MFE-2缺失导致小胶质细胞促炎激活

单细胞RNA测序分析发现，MFE-2缺陷的小胶质细胞表现出独特的促炎亚群。这些细胞高表达激活和炎症相关基因（如Cd68，IL6），并呈现细胞衰老样特征，表现出疾病相关小胶质细胞（DAM） 的特征，但表型更为有害（图2、图3）。

图2 MFE-2 缺陷型小胶质细胞表现出慢性促炎激活状态

图3 MFE-2 缺陷型小胶质细胞表现出AD相关的促炎表型

3、MFE-2缺失引发代谢紊乱和线粒体功能障碍

MFE-2缺陷导致小胶质细胞内脂滴显著增多，过氧化物酶体功能受损。极长链脂肪酸（VLCFA）降解受阻，表明其β-氧化功能紊乱。花生四烯酸（AA）过量产生，这是关键的炎症前体脂质。线粒体呼吸作用（OCR）异常增强，导致线粒体活性氧（ROS） 大量产生。细胞器交互异常，体现在过氧化物酶体与线粒体的接触增加，反映了代谢失衡。此外，实验证明，AA是驱动线粒体ROS产生的重要原因（图4、图5）。

图4 MFE-2 缺失诱导线粒体ROS 过量产生和花生四烯酸积累

图5 MFE-2 敲除小胶质细胞对含Aβ脑提取物和高脂饮食处理高度敏感

5、发现治疗性小分子CKBA并验证其疗效

作者进一步发现，天然三萜类化合物AKBA的衍生物CKBA，能够与MFE-2高亲和力结合并稳定其水平，从而抑制小胶质细胞过度活化，改善了阿尔茨海默病的神经炎症与病理损伤。通过pull-down及亲和力试验发现，CKBA以高亲和力直接结合MFE-2全长蛋白，显著抑制其在炎症状态下的泛素化降解，维持MFE-2稳定表达，进而改善小胶质细胞的脂代谢稳态。此外，口服CKBA可有效穿越血脑屏障，无明显毒副作用，具备良好药代动力学性质，并在AD模型小鼠中表现出多重治疗效应，包括改善认知功能、降低神经炎症水平、减少Aβ斑块负担和减轻焦虑行为。而在MFE-2小胶质细胞条件性敲除模型中，这些治疗效应明显减弱，进一步验证了CKBA靶向MFE-2的治疗机制（图6）。

图6 CKBA靶向MFE-2以减轻AD大脑中的神经退行性进展

总结

研究发现，在AD模型小鼠和人类AD大脑的小胶质细胞中，MFE-2表达下调。小胶质细胞特异性敲除MFE-2会破坏代谢稳态，诱导持续炎症状态，升高线粒体ROS水平并导致脂质积累。在AD模型中，这种缺失加剧了小胶质细胞增生和记忆缺陷。此外，作者鉴定出一个小分子化合物CKBA，它能恢复MFE-2表达，使小胶质细胞功能恢复正常，并减缓AD进展。这些发现提示靶向小胶质细胞代谢可能成为AD的潜在治疗策略。

参考文献

Gao M, Bai J, Lou F, Sun Y, Wang Z, Cai X, Li Y, Zhang F, Liang J, Li X, Wu Y, Zhang Z, Fan L, Jin X, Wang H. Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer's pathogenesis. Nat Aging. 2025 Oct 29. doi: 10.1038/s43587-025-00976-1. Epub ahead of print. PMID: 41162676.

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