清华大学张从刚团队最新Immunity

环鸟苷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)-环GMP-AMP(cGAMP)-干扰素基因刺激剂(STING)途径在感知胞质DNA后介导抗病毒先天免疫。

2025年10月31日，清华大学张从刚团队在Immunity（IF=26.3）在线发表题为“Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation”的研究论文，该研究表明病毒感染后膜完整性的变化激活鞘磷脂酶SMPDL3B，通过cGAMP降解来限制cGAS-STING信号，该发现表明膜完整性的破坏与cGAS-STNG途径的调节之间存在联系。

先天免疫形成了抵抗病原体入侵的第一道防线，分子检测由种系编码的模式识别受体（PRR）驱动，该受体识别保守的病原体相关分子模式（PAMP）。为了建立感染，病原体采用不同的策略来逃避这种先天免疫系统。免疫途径的激活不仅会引发抗病毒和炎症反应，还会引发宿主-避免过度或延长免疫激活的内在调节机制。值得注意的是，许多病毒受益于这些自限性宿主反应，这可以降低免疫压力并促进感染。因此，了解宿主如何平衡免疫激活和解决是破译宿主病原体相互作用的关键。

在哺乳动物中，cGAS-STING途径是先天免疫系统的核心组成部分，负责检测细胞内双链DNA（dsDNA）。在检测细胞质中的病原性dsDNA后，cGAS结合DNA并发生形态变化，催化2'3'-环GMP-MP的合成（2'3'-cGAMP）来自ATP和三磷酸鸟苷（GPT）。然后，第二个信使与下游受体STING结合，STING是一种位于内质网（ER）的二聚体膜蛋白，触发其转运至高尔基体并启动下游信号传递过程。STING激活通过干扰素调节因子3（IRF 3）和核因子kB（NF-kB）途径诱导抗病毒基因的转录。此外，cGAS-STING信号传递促进自噬，有助于细胞质DNA和病毒清除。

机理模式图（图源自Immunity）

病毒，尤其是DNA病毒，已经进化出多种策略来抵消cGAS-cGAMP-STING先天免疫途径并促进感染。该信号轴的关键成分，包括cGAS、cGAMP、STING、Tank结合蛋白（TBK 1）和IRF3，均已被报道为病毒靶点。值得注意的是，几种病毒酶，例如来自痘病毒的痘素，可以选择性地降解2 ' 3 '-cGAMP以抑制DNA感应和免疫激活。同时，宿主来源的解酶，例如外核苷焦磷酸酶磷酸二酯酶I（ENPP 1）和ENPP 3也已被确定为2 ' 3 '-cGAMP水平的调节剂，可能有助于限制过度或延长的免疫信号。最近表明，SMPDL3A（一种宿主酶）可以被肝脏X受体（LXR）介导的脂质代谢诱导以降解cGAMP。在这些发现的基础上，其他人提出某些cGAMP酶可能会在病毒入侵时被诱导或激活，表明免疫调节的潜在机制。然而，迄今为止，还没有证明病毒感染直接诱导宿主酶降解cGAMP。

在这里，研究人员检测了鞘磷脂磷酸二酯酶样3B (SMPDL3B)，一种LXR脂质代谢诱导的cGAMP降解酶SMPDL3A的模拟物，对病毒感染的影响。研究人员发现SMPDL3B被病毒感染和膜干扰因子诱导和稳定，这表明它在感知膜应激作为细胞危险的早期信号中起作用。SMPDL3B的缺失损害了DNA病毒感染。诱导后，SMPDL3B抑制cGAS-STING信号和下游转录途径，包括干扰素反应。从机理上讲，SMPDL3B起着cGAMP水解酶的作用；cGAMP诱导的SMPDL3B二聚化使其水解酶活性和抑制STING信号的负反馈环成为可能。SMPDL3B缺陷细胞的cGAMP浓度升高，SMPDL3B/小鼠在感染1型单纯疱疹病毒(HSV-1)后表现出cGAMP积累增加、免疫激活增强和病毒载量降低。因此，SMPDL3B通过cGAMP降解将膜应激与cGAS-STING信号的调节联系起来，在炎症或自身免疫的背景下具有潜在的意义。

参考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00461-3