Adv Sci丨揭示Graves’病甲状腺免疫图谱，发现“哨兵”γδ T细胞驱动免疫紊乱致病机制

Graves’病 (GD) 是甲状腺功能亢进的最主要原因，全球发病率约1%。它是一种主要累及甲状腺的器官特异性自身免疫疾病。然而，对其免疫学认知主要基于外周血单个核细胞 (PBMC) 的研究，而对疾病发生的主战场——甲状腺组织内部的免疫景观，仍缺乏系统了解。促甲状腺激素受体 (TSHR) 自身抗体的产生是GD的核心致病机制，但相关适应性免疫应答的具体执行者究竟包含哪些功能亚群，以及它是如何被触发和调控的目前仍不明确。

近日，瑞金医院宁光院士团队在Advanced Science杂志发表题为Single-cell RNA Sequencing of Thyroid Tissues Reveals Pathogenesis of Graves' Disease的研究论文。该研究绘制了迄今最详细的GD甲状腺组织内部的细胞图谱，揭示出GD状态免疫细胞亚群的功能特征。研究首次发现应激监测性γδ T/NK细胞在GD甲状腺中特异性富集，直接监测甲状腺滤泡细胞应激状态，引起适应性免疫重塑，建立起甲状腺组织应激与自身免疫激活的直接联系。

研究团队通过对12例GD和10例对照组的甲状腺组织scRNA-seq和scTCR-seq分析，解析了甲状腺组织内部11个细胞类群的特征，观察到病变甲状腺组织中B细胞、血管内皮细胞和壁细胞的显著增加，这与GD高抗体水平和丰富的血管组织特征相一致。

进一步对T细胞亚群的精细分型揭示出在GD状态下T细胞功能亚群的三个特征：(1) 甲状腺中CD4+ T细胞以分泌IFN-γ的类群为主，缺乏Th2细胞亚群; (2) T外周辅助细胞（Tph）和GPR183+ Th1-like细胞共同营造了促进B细胞的微环境，从而支持了致病性的滤泡外B细胞活化；(3)多个具有效应功能的CD8+ T细胞亚群显著增加。

更重要的是，应激监测性γδ T在GD甲状腺组织中显著增多，并且在桥本氏甲状腺炎(另一种甲状腺自身免疫疾病)中未观察到这一现象。通过对先天免疫类群细胞的分析发现，两群和γδ T功能协同的NK细胞也病变组织中增多，它们共同通过分泌细胞因子XCL1/2招募招募1型经典树突状细胞（cDC1），启动适应性免疫重塑。进一步的研究发现，甲状腺滤泡细胞 (TFC) 在GD状态下处于应激状态，高表达γδ T细胞配体。GD病变组织来源的TFC在体外可以显著促进γδ T细胞的增殖和激活。这些发现揭示出一条GD致病免疫过程中的TFC stress- γδ T/NK-cDC1-T 细胞的信号轴。

最后，研究团队通过对成纤维细胞、血管内皮细胞和壁细胞等基质细胞类群的细致分析，分析了GD与HT在病理上的主要差异：GD中显著的血管增生和相对局限的淋巴细胞浸润的细胞学基础。

本研究为GD构建了一份极具价值的甲状腺组织单细胞图谱，揭示出GD免疫病理的高度复杂性，实现了对甲状腺内稀有细胞亚群的精细鉴定，丰富了对该疾病在单细胞层面的免疫认知。研究发现应激监测性γδ T细胞在GD中作为联系上皮细胞应激与适应性免疫失调的桥梁，为GD的致病机制提供了新的补充。

上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光、王卫庆、王曙和叶蕾为论文的通讯作者；周晓艺、丛嘉、彭荣光和杨涤尘为共同第一作者。此研究还得到了中国医科大学附属第一医院李玉姝教授和赵娜主治医师、苏州大学杨林教授、上海交通大学附属第一人民医院王俊研究员、暨南大学尹芝南教授和李振华教授的帮助。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508449

制版人：十一

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