Nature | 解聚核小体的新因子MPO——髓过氧化物酶在中性粒细胞胞外陷阱NETs生成中的关键作用

撰文 | 楚雨荨

中性粒细胞 在 感染性 / 非感染性损伤期间迁移到 炎症 组织中 发挥 效应功能，例如吞噬作用、脱颗粒和形成中性粒细胞胞外陷阱（N eutrophil extracellular traps ，NETs） 。NETs的形成是通过修饰、解聚并将染色质挤出到细胞外空间来实现的【1】。微生物或宿主来源的刺激引发NETosis 后的 1-4小时内 细胞发生多种变化 导致修饰后的染色质被 释放 到细胞外【2-3】。NETs被 与 免疫相关蛋白修饰 并调控其功能活性 ，但这些蛋白如何与NETs相互作用的分子机制尚不清楚 。其中，MPO（M yeloperoxidase ） 是一种血红素家族的环氧合酶过氧化物酶，可产生次卤酸直接杀死被困在NETs中的细菌【4】。 有研究报道表明， 对于某些刺激，MPO的酶活性 对 NETosis 的 启动 至关重要【5】。

近 日，德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所 Arturo Zychlinsky 和 Stefan Raunser 团队在 Nature 杂志上发表了文章 Myeloperoxidase transforms chromatin into neutrophil extracellular traps ， 研究表明髓过氧化物酶 MPO是NET形成过程中染色质解 聚 所必需的 ，MPO在 NETosis过程中使染色质解 聚，同时也与NETs结合，证实了一种与染色质重塑或转录调控无关的蛋白能够结合并对定向释放至胞外的染色质进行修饰的新机制。

研究者们使用PMA（P horbol 12-myristate 13-acetate ）或尼日利亚菌素（N igericin ）刺激健康人中性粒细胞诱导NETs形成。超分辨率显微镜技术结果显示，MPO在NET丝状结构（ filaments ）上不是连续分布，而是每隔100-300 nm分布。核小体标记抗体证实这种周期性分布与核小体间隔规则的周期性一致，双色免疫荧光分析进一步证实了MPO和核小体的共定位。

进一步从PMA诱导的NETs中 使用微球菌核酸酶将NETs消化成单核小体，并在10％-30％蔗糖梯度上进行分级分离 发现MPO、组蛋白和DNA在相同组分中共迁移。 从PMA或尼日利亚菌素诱导的NETs中 免疫沉淀MPO，组蛋白与MPO共沉淀表明直接或间接相互作用的存在。 当用DNase I 进行 逐步消化DNA，导致核小体解体 的 预处理，这种相互作用消失，表明完整的核小体是MPO-核小体相互作用所必需的 。通过 天然聚丙烯酰胺凝胶电泳 证实天然MPO和重组MPO(rMPO)都能直接与HeLa单核小体相互作用。

单颗粒冷冻电镜Cryo-EM分析揭示了MPO与核小体结合的分子机制：rMPO仅与组蛋白核心复合物结合，不与DNA或组蛋白尾部接触；主要结合位点位于H2A和H2B之间的裂隙，即酸性斑块（A cidic patches ）；rMPO中的Arg473和Arg653作为锚点，与H2A和H2B上的酸性残基相互作用，并且rMPO的活性位点背离核小体，这也解释了为什么酶活性不是核小体结合所必需的。进一步研究者们解析了MPO二聚体的核小体拆解机制：研究结果表明MPO(而非rMPO)能有效拆解核小体。MPO二聚体结合模式为一个原聚体结合酸性斑块，第二个原聚体主要沿DNA接触核小体，DNA一端的12个最末端核苷酸对在二聚体MPO结合的结构中呈无序状态，MPO二聚体移位DNA的一端，去稳定化核小体。而单体MPO和rMPO由于缺乏第二个原聚体，无法实现去稳定化核小体。但MPO单体存在稳定结合功能，单体MPO稳定地与核小体酸性斑块相互作用，但不与DNA接触，不仅不会引起DNA解离，保持核小体结构完整性的同时修饰NET并通过次卤酸产生增强NET功能。Cryo-ET也证实了MPO-核小体复合物是生理环境中NETs的组成部分。

研究者们在囊性纤维化(C ystic fibrosis ,CF) 患者痰液样本中发现含有包含DNA和MPO类似NET的细胞外结构，组蛋白与MPO在临床样本中的免疫共沉淀结果也进一步证实MPO-核小体相互作用的存在。

综上， 本研究揭示了髓过氧化物酶 (MPO) 这一中性粒细胞高表达蛋白 其 寡聚状态决定 其参与NET生成或功能的两种结果：1） MPO二聚体：拆解核小体，从而促进NET形成 ；2） MPO单体：稳定结合细胞外的NETs 。由于MPO诱导的染色质重排可能是不可逆的，并赋予了不同的生物学功能，因此MPO不能被归类为染色质重塑因子，但 通过该机制，理解驱动NETs产生的因素 并可能 指导干预 性 治疗，例如通过阻止MPO结合到酸性区域阻断NET相关的炎症过程。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09523-9

制版人： 十一

参考文献

1. Brinkmann, V. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303, 1532–1535 (2004).

2. Fuchs, T. A. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J. Cell Biol. 176, 231–241 (2007).

3. Metzler, K. D., Goosmann, C., Lubojemska, A., Zychlinsky, A. & Papayannopoulos, V. A myeloperoxidase-containing complex regulates neutrophil elastase release and actin

dynamics during NETosis. Cell Rep. 8, 883–896 (2014).

4. Nauseef, W. M. Myeloperoxidase in human neutrophil host defence. Cell. Microbiol. 16,1146–1155 (2014).

5. Kenny, E. F. et al. Diverse stimuli engage different neutrophil extracellular trap pathways. eLife 6, e24437 (2017).

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