大脑受伤后修复过程为什么效率不高？Deussing团队揭示CRH调控OPC分化节奏新机制

少突胶质前体细胞（OPC）是大脑中负责生成髓鞘的主要“后备军”，被称为中枢神经系统的第四类重要胶质细胞。受伤后，它们会增殖并赶到损伤处，变成成熟的少突胶质细胞来修复神经绝缘层（髓鞘）。但这个过程效率不高：会产生很多“预备兵”，只有少数能真正“上岗”。目前发现，神经活动和一些信号分子（如κ-阿片受体及其配体强啡肽）会影响这一过程，但具体如何启动仍不清楚。

基于此，2025年10月30日，德国马克斯·普朗克精神病学研究所Jan M. Deussing研究团队在Cell Reports杂志发表了“Neuropeptide CRH prevents premature differentiation of OPCs following CNS injury and in early postnatal development”揭示了神经肽CRH可防止中枢神经系统损伤后及早期出生后发育过程中少突胶质前体细胞的过早分化。

在此，作者探究了一类新的表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的OPC亚群。脑损伤会迅速诱导OPCs短暂表达CRH，这些细胞聚集在损伤部位周围并表现出更强的分化为髓鞘形成少突胶质细胞的能力。其靶细胞为表达CRH受体1型（CRHR1）的OPCs，这类细胞的分化速度较慢。在急性损伤后，抑制CRH/CRHR1系统虽然能加快少突胶质细胞的生成速度，但会损害其长期存活。在无损伤条件下，CRH/CRHR1系统功能缺失会导致早期出生后少突胶质细胞生成增加并引起成年期髓鞘形成的改变。综上所述，作者发现OPC来源的CRH不仅通过与表达CRHR1的OPCs相互作用主动影响损伤环境，还揭示了G蛋白偶联受体CRHR1是早期出生后少突胶质细胞生成的关键调控因子且对成年期的髓鞘形成具有持久影响。

图一 鉴定表达CRH的OPC亚群

为了研究小鼠大脑中表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元的分布和连接，作者在CRH-Cre::Ai9报告小鼠的腹侧被盖区进行了荧光逆行示踪微球注射。

在分析注射后的脑组织时，持续观察到在注射部位附近聚集着具有非神经元形态的tdTomato阳性细胞。此前对CRH在脑损伤中的作用知之甚少。研究发现，在小鼠大脑多个区域（前额叶皮层、纹状体、中脑）造成损伤后，原本不表达CRH的少突胶质前体细胞（OPC）开始产生CRH，表明这是一种普遍的应激反应。

通过多种基因标记和免疫染色方法证实：损伤后新出现的CRH阳性细胞正是OPC，并且CRH蛋白定位于这些细胞的囊泡中，符合神经肽的特征。

总之，脑损伤后OPC会迅速启动CRH的表达，提示这类细胞在脑损伤应答中可能发挥新的调控作用。

图二 CRH+ OPCs表现出更强的分化能力

为了评估表达CRH的少突胶质细胞（OLC）亚群相对于整个OLC群体的规模和动态变化，作者利用了损伤后OPC的增殖反应。

在损伤后的CRH-Cre::Ai9小鼠中进行了标记保留实验，使用嵌入性物质5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）标记所有正在增殖的细胞。在损伤后7天和23天检测到了BrdU阳性的OLC。对损伤部位周围所有tdTomato阳性/Olig2阳性/BrdU阳性细胞的定量，以及对总tdTomato阳性/Olig2阳性细胞群中BrdU阳性细胞数量的分析显示，该细胞密度从损伤后7天下降到23天，并证实了此前观察到的CRH表达OPC群体中增殖细胞占比较高。在损伤后7天，CRH表达的细胞群对所有增殖OPC有显著作用。

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研究发现，在脑损伤后，有一群表达CRH的OLC表现尤为突出。虽然它们只占所有增殖OLC的约30%（损伤后7天），但却贡献了约40%的新生成少突胶质细胞，这一比例在7天和23天时都保持稳定。

进一步分析显示，这些CRH阳性OLC分化为成熟少突胶质细胞（CC1阳性）的比例显著高于其他OLC：无论是在损伤早期还是后期，它们“变身”成功的概率都几乎是其他细胞的两倍。

总之，表达CRH的OLC虽不是数量最多的，但却是“效率最高”的修复力量，凭借更强的分化能力在脑损伤后的髓鞘修复中发挥了关键作用。

图三 CRHR1阳性少突胶质细胞在损伤相关群体中的动态变化及CRH/CRHR1信号调控的影响

为探究损伤后CRHR1表达和CRH表达的少突胶质前体细胞（OPC）之间的差异，作者使用CRHR1-Cre::Sun1-GFP小鼠进行了标记保留实验。

研究人员在脑损伤小鼠中追踪了表达CRHR1（CRH的受体）的OPC，发现这类细胞在损伤后增殖活跃：其数量和在所有增殖OPC中的比例都明显上升，说明它们是损伤修复中的重要参与者。

进一步分析发现，CRHR1阳性OPC的分化稍有延迟。在损伤后7天，它们变成成熟少突胶质细胞（CC1阳性）的比例比其他OPC低，但到23天时已赶上，说明它们最终仍能正常成熟，只是“慢一步”。

为了研究CRH信号的作用，研究人员通过三种方式阻断CRH/CRHR1系统：

1）特异性敲除OPC中的CRH；

2）全身或3）特异性敲除OPC中的CRHR1。

结果一致显示：在损伤后7天OPC数量减少，而成熟少突胶质细胞（OL）的比例升高，总细胞数不变。

这说明：当CRH/CRHR1信号被抑制后OPC更快分化为成熟细胞，导致OPC库存减少、成熟细胞提前增多。这表明CRH/CRHR1通路在调控脑损伤后少突胶质细胞生成节奏中起关键作用。

图四 CRHR1阳性少突胶质细胞的群体动态及CRHR1依赖性成年髓鞘调控

为进一步探究CRHR1阳性OLC数量增加的原因，作者在CRHR1-Cre::Sun1-GFP小鼠中进行标记保留实验：给予BrdU处理2周，随后追踪4周。比较了CRHR1阳性OPC与所有OPC在胼胝体中的分化速率。

在4周的追踪期后，CRHR1阳性OPC群体中CC1阳性细胞的比例显著高于整体OPC群体。结合此前损伤后的研究结果，这表明CRHR1可能作为一种抑制性调节因子，防止在特定条件下过早发生少突胶质细胞生成，这对于充分分化和长期存活至关重要。虽然OPC中的CRH表达仅在损伤后出现，但在无损伤条件下，神经元是CRH的主要来源。研究发现，CRH/CRHR1信号不仅在脑损伤时起作用，在正常发育和成年大脑中也扮演重要角色。

在未受伤的小鼠中，敲除CRHR1受体后，出生早期（P8）胼胝体内的成熟OL数量增多，说明CRH/CRHR1信号原本会“刹车”少突胶质细胞的生成，防止它们过早成熟。

这种早期变化带来了长期影响：成年小鼠的髓鞘含量显著增加，尤其是在皮层和胼胝体等区域。MRI和电镜分析进一步揭示，这种增加主要体现在小直径轴突的髓鞘更厚，而大轴突髓鞘略有变薄。由于小轴突占大多数，整体髓鞘量仍上升。

有趣的是，在化学诱导的脱髓鞘（类似多发性硬化）模型中，OPC又会重新启动CRH表达，说明这条信号通路在多种脑损伤场景下都被激活。

简单来说，CRH/CRHR1系统就像一个“发育节拍器”，在脑发育早期抑制少突胶质细胞过早成熟；在损伤或脱髓鞘时也被激活调控修复过程。阻断这一通路可促进更多髓鞘生成，尤其让细小神经纤维获得更厚的绝缘层，可能为治疗脱髓鞘疾病提供新思路。

总结

本研究揭示了一种全新的神经-胶质相互作用机制： OPC在脑损伤等应激条件下可分泌神经肽CRH并通过作用于表达CRHR1的特定OPC亚群，调控其分化节奏与髓鞘生成。这一CRH/CRHR1信号通路不仅在急性损伤和脱髓鞘过程中被激活，也在出生后早期发育中发挥“分子刹车”作用，防止少突胶质细胞过早成熟。这些发现首次表明，OPC具备类似神经元的神经肽分泌功能且CRH信号能动态调控髓鞘可塑性，不仅颠覆了对胶质细胞功能的传统认知，也为脑损伤修复及多发性硬化等脱髓鞘性疾病的治疗提供了全新的干预靶点和理论基础。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116474

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