难治性抑郁症（TRD）——定义、临床表现与循证治疗

尽管现有多种有效治疗手段，但高达30%的抑郁症患者未能获得足够的症状缓解，被归类为难治性抑郁症（TRD）。

TRD的定义与患病率

TRD的共识定义尚未在全球范围内统一，大多数国际研究以及FDA和EMA采用的最广泛接受的定义是：尽管在足量、足疗程且依从性良好的情况下，对至少两种抗抑郁药治疗仍缺乏充分反应。

在诊断TRD之前，关键是要排除所谓的"伪难治"，这包括当前抗抑郁治疗持续时间或剂量不足、副作用、心理社会应激和共病，以及导致快速或弱代谢状态的药物遗传学异常、错误诊断或治疗方案不充分/不当。

TRD的治疗策略

鉴于其复杂的病因，TRD需要多模式治疗方法，结合药物、神经调控、心理治疗以及生物节律干预。其中，精神药物治疗被反复证实是其基础，也是MDD的一线治疗。

推荐的精神药物治疗

1. 优化抗抑郁精神药物治疗

在循证的一线抗抑郁治疗过程中，初始抗抑郁药应根据患者个体情况选择。例如，伴有焦虑和心身现象的抑郁症状选用SSRIs或SNRIs；以睡眠障碍、食欲和体重下降为主的抑郁症状选用米氮平；以快感缺失和动力减少为主的抑郁症状选用安非他酮；以认知障碍为主的抑郁症状选用沃替西汀。

对于部分应答的情况，根据现有国际证据，推荐采用增效和联合治疗策略，而剂量递增和换药选项被认为效果较差，仅适用于特定的临床情况（例如，绝对无反应或出现不可耐受的副作用时换药；确认存在超快代谢状态时增加剂量）。

因此，强烈建议遵循基于此基础并定期更新的现行治疗指南。

2. 增效策略

• 第二代抗精神病药物（SGAs）：尤其是阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪和喹硫平，在作为增效剂治疗TRD时显示出疗效，尤其适用于伴有精神病性症状的患者。通常使用低于治疗精神病的日剂量即可获得足够反应，例如阿立哌唑2.5-5毫克或喹硫平50-200毫克。

• 锂盐：具有充分文献记载的疗效，尤其在降低自杀风险以及治疗双相情感障碍患者方面。根据现行国际指南，在抗抑郁增效治疗过程中，锂盐血浆浓度维持在0.6-0.8 mmol/l（老年人0.5 mmol/l）已被证明有效。

• 谷氨酸能药物：鼻内艾氯胺酮是FDA和EMA批准的TRD附加治疗，能够实现快速且显著的症状缓解。

3. 联合策略

优选两种不同作用机制的抗抑郁药联合使用，例如：

• SSRIs、SNRIs或沃替西汀分别与米氮平或曲唑酮联合。

• SSRIs或沃替西汀与安非他酮联合。

• 安非他酮与曲唑酮联合。

根据最新的CANMAT指南，抗抑郁药联合治疗被视为二线策略，因为与SGAs或锂盐增效治疗相比，证据一致性较差，但在特定患者中仍具有临床意义。

联合治疗尤其适用于对单药治疗有部分反应，但使用SGAs或锂盐增效不合适或效果不足的患者。

SSRIs、SNRIs或沃替西汀与米氮平联用，尤其适用于残留失眠或食欲减退的患者。它们与曲唑酮联用，可能对SSRIs和SNRIs常见的副作用——性功能障碍产生积极影响。此外，持续存在快感缺失、精力不足或认知障碍的患者可能受益于SSRIs或沃替西汀与安非他酮的联合。安非他酮和曲唑酮的抗抑郁组合对睡眠和精力相关症状突出的患者可能非常有帮助。

4. 实验性精神药物

• GABA能调节剂：获批用于产后抑郁症的布雷沙诺酮及相关药物（如祖拉诺酮）正在研究用于更广泛的抑郁状况。总体而言，这些药物前景广阔，但对于MDD和TRD仍处于实验阶段，在更广泛的临床实施前需要进一步的III期证据。

• 致幻剂：新兴证据表明，通过神经可塑性和5-羟色胺受体调节，致幻剂可能具有抗抑郁潜力，但这一点需要进一步研究。根据最新建议，致幻剂被视为研究性药物，鉴于证据有限和监管考虑，目前仅建议在临床试验框架内使用。

• 抗炎药物：TNF-α抑制剂和IL-6拮抗剂正在作为辅助治疗进行探索。尽管初步发现令人鼓舞，但这些药物仍处于实验阶段，在推荐用于常规TRD管理之前，需要更稳健和可重复的证据。

神经调控疗法

• 电休克治疗（ECT）：仍然是治疗重性和精神病性抑郁症最有效的方法，也是TRD的金标准治疗。除了在急性期、精神病性和难治性病例中具有卓越疗效外，仔细选择患者并考虑预防复发的维持策略也很重要。

• 重复经颅磁刺激（rTMS）：FDA批准用于TRD；θ脉冲刺激（TBS）可能增强疗效。

• 迷走神经刺激（VNS）：获批用于慢性TRD，但疗效不一，长期效果更为显著。对于常规干预（包括ECT和rTMS）效果不足的高度难治性病例，可考虑VNS。

• 深部脑刺激（DBS）：一种研究性疗法，靶向参与情绪调节的特定神经回路，适用于对rTMS、ECT和VNS均无反应的TRD患者。

心理治疗及其他辅助干预

• 认知行为疗法（CBT）：CBT被认为是TRD的一线辅助策略，因为它不仅能改善症状结局，还能增强功能恢复并降低复发风险。其他基于证据的心理治疗，如人际疗法（IPT）或正念认知疗法（MBCT），也可考虑用于特定患者。

• 生物节律治疗策略：亮光疗法和睡眠剥夺在调节昼夜节律方面显示出潜力，因此可能作为药物治疗的辅助手段有效，尤其适用于具有季节性模式、非典型临床表现以及双相情感障碍的患者。

  重要的是，上述非药物干预可能是非常有效的支持性选择，最好与正在进行的药物治疗联合应用，而非作为独立策略。

结论

根据现有循证建议治疗的重性抑郁发作，预后通常良好。这在临床上非常重要，因为相当数量的MDD患者已被多次证明接受了不充分的治疗。因此，在出现治疗无反应时，应首先排除所谓的"伪抵抗"——这是一种非常常见且可避免的临床现象。

最后，在精神病院常规查房和/或门诊咨询期间，对受影响患者进行关于积极心理健康和整体幸福的心理教育和动机性支持，也是一种非常有效的干预措施。

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