上海
近日，来自加州大学圣地亚哥分校的WilliamMobley教授领导的团队在Alzheimer’s & Dementia发表了一篇题为Taupathology differs by sex in Alzheimer's disease in Downsyndrome的研究论文。本研究聚焦于唐氏综合征合并阿尔茨海默病（Down syndrome with Alzheimer’s disease, DS-AD）患者中tau蛋白病理的性别差异。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，占所有病例的约70%，其临床特征包括记忆丧失、认知功能下降、行为障碍及日常生活能力减退。流行病学研究显示女性AD患病率高于男性，且tau病理负担可能更重。然而，在DS-AD中是否存在类似的性别差异仍缺乏明确证据。唐氏综合征由21号染色体三体导致，是最常见的遗传性AD形式，其发病与APP基因剂量增加密切相关。
本研究利用来自NIH NeuroBioBank和加州大学尔湾分校的死后额叶皮层样本，涵盖DS-AD、无AD的DS个体、对照组以及一例罕见的21号染色体部分三体（仅两份APP拷贝）。研究检测了总tau、PHF1 tau（位点S396/404磷酸化tau）、以及sarkosyl可溶和不可溶组分中的tau水平。结果显示，PHF1 tau仅在DS-AD组中显著升高，而在DS组和部分三体个体中几乎检测不到。尤其值得注意的是，女性DS-AD患者的PHF1 tau水平明显高于男性。进一步分析发现，男性DS-AD患者的总tau水平均低于对照，而女性则表现为升高。这种差异导致归一化处理后性别差异减弱，但仍提示存在不同的病理过程。
在sarkosyl不可溶组分中，女性DS-AD患者表现出更高水平的tau聚集，而男性则相对较低。可溶组分中性别差异不显著。另一方面，DS无AD病例以及部分三体个体均未显示明显的tau沉积。这些结果表明，APP基因剂量增加是tau病理发生的关键因素，而性别差异进一步加重了病理表现。
mRNA检测结果显示，tau转录水平在性别或疾病状态之间并无差异，说明病理改变可能主要源于翻译后修饰或蛋白降解差异。研究者提出，女性激素水平变化（如绝经）、tau相关激酶/磷酸酶活性差异，以及蛋白自噬或蛋白酶体清除效率可能是潜在机制。值得注意的是，既往研究也发现女性DS-AD患者神经原纤维缠结密度更高，提示其在疾病进展中更为脆弱。
综上，本研究从生化水平系统揭示了DS-AD患者中tau蛋白病理的显著性别差异，尤其是女性表现出更严重的tau聚集。这一发现不仅加深了对DS-AD发病机制的理解，也提示未来在诊断和治疗中应充分考虑性别因素，从而推动更精准化的干预策略。
加州大学圣地亚哥分校Xu-Qiao Chen博士为论文的第一作者和共同通讯作者，William Mobley教授为共同通讯作者。以上研究得到了加州大学圣地亚哥分校Xinxin Zuo博士的大力支持。
原文链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70838
制版人：十一
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