老方子“熬”出创新药

（来源：中国中医药网）

转自：中国中医药网

面对溃疡性结肠炎这一难题，从《伤寒论》古方到现代创新药，江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心主任冯育林团队以经典名方白头翁汤为“钥”，历经十五载攻坚，从上百种成分中锁定关键活性物质白头翁皂苷B4（简称B4），并研发直肠给药栓剂，使生物利用度提升200倍。2025年该药获得中药1.2类新药临床批件，成功实现“古方新解、老药新用”。

这支科研团队，用现代科技语言诠释了“清热解毒、凉血止痢”的传统智慧，更用一份符合国际标准的现代化中药新药方案，展现出中医药守正创新的“时代力量”。

锁定白头翁活性核心

“白头翁汤治热痢，黄连黄柏佐秦皮。”这句中医口诀，道出了《伤寒论》经典名方“白头翁汤”的临床价值。千百年来，中医常用此方煎汤或灌肠治疗肠道炎症，但其具体起效成分、作用机制始终未能用现代科学语言清晰阐释。这正是冯育林团队科研之路的起点。

2010年，时任中药固体制剂制造技术国家工程研究中心主任的杨世林从多名临床医生了解到，白头翁有非常好的抗炎作用，用白头翁治疗肠道炎症等效果好，医生的临床经验与《伤寒论》“清热解毒、凉血止痢”的记载相互印证。在杨世林的指导下，冯育林决定带领团队以白头翁为核心，开展创新药研发。

“中药成分复杂，从白头翁中众多化合物中找到‘真正管事’的成分，好比在沙堆里淘金。”团队成员、该中心天然药物事业部副主任张武岗回忆，最初的筛选工作异常艰难。团队和苏州大学教授许琼明开展合作，通过反复的验证确认，功夫不负有心人，最终筛选出B4。同时，先后在全国100多个不同地区采收白头翁药材，通过高效液相色谱、质谱联用等现代技术，对每一批次药材的成分进行系统分析，确定了适合本项目的白头翁药材优质产区。

“光是样品前处理，我们就试过十几种提取溶剂，从水提、醇提再到梯度洗脱，每一次实验都在实验室里‘熬’很久。”冯育林记得，团队为验证某批次药材中皂苷类成分的稳定性，连续几十个小时监测仪器数据。

经过多方验证与评价，团队确认B4在抗炎、调节肠道免疫方面表现出突出活性，并且对溃疡性结肠炎的治疗效果优于临床首选药物美沙拉嗪，且无明显毒副作用。更让团队振奋的是，B4还是《中华人民共和国药典》中白头翁药材的质控指标成分，含量稳定在4.6%以上，具备工业化生产的基础。

“这不是偶然发现，而是‘临床经验—经典文献—现代科技’三重验证的结果。”冯育林表示，团队始终遵循中医药理论指导，比如白头翁“凉血止痢”的功效，与现代医学“调控肠道黏膜免疫稳态”的机制高度契合，这为后续研究指明了方向。其间，团队与外校科研团队合作，通过分子对接、动物模型验证等方式，初步阐明B4“抗炎+免疫调节”的双作用机制，为新药研发奠定了坚实的科学基础。

栓剂提升200倍生物利用度

找到核心活性成分，只是新药研发的第一步。如何让B4高效安全地到达病灶，成为团队面临的又一难题。

“最初我们想做口服制剂，毕竟患者顺应性最好。”团队成员、新药制剂技术事业部主任张国松回忆，团队按常规思路开发片剂、胶囊剂，但动物实验结果却给了大家泼了一盆冷水：B4口服后生物利用度仅为0.15%，大部分药物在胃肠道被破坏，根本达不到治疗浓度。

口服不行，就试注射。团队又投入两年时间，开发B4注射剂和冻干粉针。可新的问题接踵而至，注射剂对生产条件要求高，且存在着更大的安全性风险。

那段时间，团队士气特别低，有人甚至提议“要不要转向基础研究，先发几篇论文再说”。冯育林坚持：“临床需要的是能治病的药，不是停在纸上的成果。”他带领团队重新梳理白头翁的传统用法，发现中医常用“白头翁汤灌肠”治疗肠道炎症。这一传统给药方式，让大家看到了新的希望。

“直肠给药能绕过肝脏首过效应，药物直接作用于肠道病灶，或许能提高生物利用度。”团队当即决定研发栓剂。可动物实验又遇新挑战，小鼠无法自主控制排便，栓剂给药后很快被排出，药物保留时间不足10分钟，根本无法吸收。

“我们试过用绳子拴住栓剂，用不同材质的夹子固定肛门，甚至尝试让小鼠处于悬吊状态，每一种方法都要反复验证。”团队成员罗颖颖介绍，最终团队找到合适方案，既保证药物充分吸收，又不会对小鼠造成过度损伤。

剂型确定了，辅料选择又是一道坎。“B4脂溶性较差，需要找到既能提高溶解度、又不影响药效的辅料。团队先后试验20余种辅料配比，每一种配比都要做3次以上重复实验。”冯育林说，这样的“试错”在研发中屡见不鲜，团队就是在一次次调整中，找到最优辅料组合。

经过上千次实验，团队终于成功研发出“白头翁皂苷B4栓”。为明确栓剂的吸收情况，团队成员，药物代谢事业部主任欧阳辉开展了系统的药代动力学研究，结果显示，该栓剂经直肠给药后，生物利用度提升至30%左右，是口服给药的200倍。

“质量标准是新药的‘生命线’。”团队中负责质量研究的药物质量标准研发事业部主任吕尚对B4中试样品的含量、有关物质、栓剂熔变时限等多项指标进行严格检测，最终按化药标准要求建立了完整的产品质量标准。吕尚介绍，为确保数据可靠，团队曾连续半个月驻守生产厂家，全程监督样品制备过程，仪器24小时不停机，大家轮班值守，累了就趴在实验室桌上眯一会儿。

开启中医药科研新征程

“15年攻关，靠的不是某个人的坚持，而是整个团队的同心协力，还有各方的支持。”冯育林坦言，新药研发过程中，团队多次面临资金短缺、人员变动的困境，但幸好有学校、政府和企业的“及时雨”。

2023年，江西中医药大学将团队所在的工程中心列为“学科特区”，从全校选派药剂、药理、药代、分析等领域的骨干人才，组建跨学科团队；省科技厅、发展改革委先后从平台建设、项目经费等方面给予支持；2025年4月，团队将该成果实现转化，与相关单位合作共同推进临床试验和后续产业化。

“这些支持，让我们能心无旁骛搞科研。”冯育林介绍，此外，团队还将B4的研发成果延伸至兽药领域，开发的治疗奶牛乳房炎新中兽药获二类新兽药注册证书，解决了畜牧业抗生素滥用的难题，先后在蒙牛、伊利等企业应用，推动科研成果快速转化。

在科研攻关的同时，他深知实践出真知的道理，鼓励学生积极试验，定期检查学生的试验结果，与大家一起探讨试验，引导学生独立思考，独立试验。作为博士生导师，他已指导培养博（后）、硕士50余人，其中多人成长为中医药企业技术骨干、高校科研中坚。

近年来，团队还积极参与中医药国际化工作，推动B4相关研究成果在国际知名期刊发表，让中医药创新成果获得国际认可。“未来，我们计划开展B4的国际多中心临床试验，让这个源于经典名方的创新药，能服务更多国家的患者。”冯育林说。

如今，团队已准备启动B4栓剂的I期临床试验，计划招募健康志愿者，重点评价药物的安全性和药代动力学特征。“从实验室到病床，还有很长的路要走，但我们有信心。”冯育林看着实验室里摆放的白头翁药材标本坚定地说道，“中医药是祖先留给我们的宝贵财富，我们这代人有责任用现代科技让它焕发新活力，为解决人民群众‘看病难、看病贵’问题贡献中医药力量。”（本报记者 伍志成 通讯员 张安然 杨清跃）