Oncogene丨徐波团队揭示ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化修饰促进DNA损伤修复新机制

DNA 完整性是基因组稳定的基石。 DNA 损伤，尤其是双链断裂（ DSB ），若修复不当，将危及细胞生存，甚至引发衰老、癌症。为应对这一挑战，细胞演化出 “DNA 损伤响应 ” （ DDR ）系统，时刻守护着基因组的稳定。然而，肿瘤细胞常利用其 DDR 系统抵抗放化疗 的疗效 ，最终导致治疗失败。因此，深入解析 DDR 调控机制，对开发肿瘤增敏策略至关重要。 DDR 系统精密复杂，蛋白翻译后修饰是其激活重要方式之一。 S- 棕榈酰化作为一种翻译后脂质修饰，能精细调控蛋白功能。尽管已有零星研究提示棕榈酰化与 DDR 相关，但其具体机制长期不明。

近日，重庆大学附属肿瘤医院徐波团队在Oncogene杂志发表了题为ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair的原创性研究论文。该研究筛选了ZHHC家族棕榈酰基转移酶在DDR中的作用并解析了ZDHHC20在DNA损伤修复中的核心作用，为放射增敏及抗肿瘤治疗提供了重要的靶点。

该研 究团队 首先 通过全面筛选，明确 ZDHHC20 在 DSB 修复中的关键 作用 。 ZDHHC20 基因敲除细胞和动物模型，在 DNA 损伤后修复显著延迟，放射敏感性显著提高。体内模型进一步证实了 ZDHHC20 在调控肿瘤放疗敏感性方面的潜在价值。通过榈酰化液相色谱 - 质谱法、酰基 - 生物素交换法、免疫共沉淀法、位点突变技术等多项实验方法或技术，研究团队鉴定出 ZDHHC20 的关键调控底物 KAP1 。 ZDHHC20 对 KAP1 的 C232 位点的棕榈酰化可增强磷酸化的 KAP1 与染色质的结合，进而有效促进 53BP1 和 BRCA1 等关键 DDR 蛋白的招募，协同加速 DNA 损伤修复。更重要的是，研究揭示了 ATM 蛋白 激酶作为上游调控者。 DNA 损伤发生时， ATM 可促进 ZDHHC20 的 丝氨酸 S339 位点磷酸化，从而精确启动 KAP1 的棕榈酰化，控制 DNA 修复进程。

总而言之，本研究全面解析了 ATM-ZDHHC20-KAP1 轴在 DNA 损伤响应中的全新调控回路。该发现不仅深化了对 DDR 复杂网络的理解，更提出了通过调控 ZDHHC20 介导的 KAP1 棕榈酰化，来增强肿瘤细胞对放化疗敏感性的潜在临床策略。此项研究为开发新的肿瘤协同治疗方法，提供了重要的分子靶点和科学依据。

撰稿：刘壮、王晗

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03604-9

制版人：十一

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