Phytomedicine | 基于草本的血必净注射液通过抑制脓毒症肺损伤中ACLY/MYB/RIG-I轴改善血管内皮功能障碍

【写在前面】：本期推荐的是由中国海洋大学医药学院青岛海洋科技中心海洋药物及生物制品实验室、上海交通大学医学院瑞金医院重症监护医学部等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示基于草本的血必净注射液通过抑制ACLY/MYB/RIG-I轴心改善了脓毒症相关肺损伤中的血管内皮功能障碍。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Herbal-based Xuebijing injection ameliorated vascular endothelial dysfunction via inhibiting ACLY/MYB/RIG-I axis in sepsis-associated lung injury

背景

过度的内皮促炎反应是脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）的早期标志。血必净（XBJ）是一种中药，在临床实践中被广泛用于治疗败血症。

目的

本研究旨在探讨XBJ有益作用的分子机制。

方法

收集并分析了接受或不接受XBJ治疗的脓毒症患者的血浆样本。腹腔注射LPS（10mg/kg）建立脓毒症小鼠模型。在LPS攻击前和LPS攻击后分别腹腔注射XBJ（10ml/kg）两次。评估肺损伤的严重程度以及炎症和凝血水平。在体外，使用HUVEC探索XBJ及其化合物调节ACLY/MYB/RIG-I轴的机制。

结果

XBJ显著降低了败血症患者血浆内皮细胞（EC）损伤相关标志物的水平。体内和体外数据表明，XBJ减轻了LPS诱导的肺损伤，降低了EC的炎症和凝血激活水平。XBJ抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化依赖性激活，从而抑制转录因子MYB的乙酰化依赖性核转位。维甲酸诱导基因I（RIG-I）的表达下调，导致NF-κB信号传导和EC促炎和凝血激活受到抑制，从而进一步缓解了败血症相关的ALI。此外，XBJ化合物槲皮素、阿魏酸、山奈酚和芍药苷均通过与ACLY蛋白结合对下游MYB/RIG-I信号传导的激活显示出抑制作用。

结论

我们的研究揭示了XBJ在脓毒症诱导的EC功能障碍和ALI中的一种新的调节机制。XBJ中的化合物抑制了ACLY的活性，从而通过减少转录因子MYB的乙酰化来抑制RIG-I的表达，从而减轻了败血症引起的EC活化和肺损伤。我们的研究结果为XBJ的临床应用提供了理论依据，并为治疗败血症的新治疗靶点提供了线索。

图文摘要

【前言】

脓毒症被定义为一种危及生命的疾病，其特征是感染引起的免疫反应失调，导致多器官功能障碍。肺是脓毒症进展过程中最脆弱的器官。脓毒症和败血症合并急性肺损伤（ALI）的患者死亡率较高，预后较差。脓毒症相关性急性肺损伤的发病机制包括免疫反应失调、血管功能障碍、微循环变化和线粒体功能障碍。血管内皮细胞（EC）沿着血管系统的内表面排列，在感染后的全身反应中起着重要作用。在败血症诱导的急性肺损伤期间，内皮细胞向促炎、促粘附和促凝血表型转变，通过促进白细胞浸润和血栓形成造成组织损伤。EC的过度激活被认为是治疗脓毒症相关性ALI的重要治疗靶点。

血必净注射液（XBJ）是一种以造血化瘀汤配方为基础的中药制剂，由红花、芍药、川芎、丹参和当归五种中草药组成。XBJ的主要活性化学成分是槲皮素、阿魏酸、山奈酚和芍药苷。中国食品药品监督管理局（中国北京，编号Z20040033）于2004年批准中药XBJ用于临床治疗脓毒症。XBJ显著降低了多种炎症因子的水平，缓解了脓毒症患者的并发症，从而提高了生存率。XBJ参与调节细胞免疫、凋亡、炎症和凝血。尽管其对ALI的保护作用众所周知，但XBJ的详细分子机制尚不清楚。

在这项研究中，我们展示了XBJ在脓毒症相关肺损伤中调节EC功能障碍的新机制。具体而言，XBJ抑制了ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化依赖性激活，从而抑制了转录因子MYB的乙酰化依赖性核转位。因此，作为MYB的下游靶基因，维甲酸诱导基因I（RIG-I）的表达下调，导致NF-κB信号传导和EC激活受到抑制，从而进一步缓解了脓毒症相关的ALI。综上所述，这些发现揭示了XBJ通过抑制ACLY/MYB/RIG-I轴改善脓毒症相关EC功能障碍的分子机制的强大综合理解，为XBJ在败血症相关ALI中的临床应用提供了新的理论依据。

【结果部分】

1.XBJ给药减轻了血管内皮细胞损伤和脓毒症患者的严重程度。

2.RIG-I/NF-κB信号转导介导XBJ对LPS诱导的EC活化的抑制作用。

3.XBJ通过阻断ACLY的活性抑制RIG-I/NF-κB信号传导。

4.ACLY通过促进内皮细胞中MYB的乙酰化来促进RIG-I/NF-κB信号传导。

5.血必净中不同化合物的HPLC色谱图。

6.XBJ化合物对ACLY/MYB/RIG-I轴的个体有效性1。

7.XBJ化合物对ACLY/MYB/RIG-I轴的个体有效性2。

8.XBJ改善脓毒症诱导的肺损伤的促炎反应和凝血激活。

9.机制图：XBJ通过抑制脓毒症相关性肺损伤中的ACLY/MYB/RIG-I轴改善血管内皮功能障碍。

【结论与讨论】

总的来说，我们首次证明了以草药为基础的血必净注射液通过抑制ACLY/MYB/RIG-I信号传导来缓解败血症诱导的EC功能障碍和肺损伤。ACLY促进MYB的乙酰化，导致MYB的核积累和下游RIG-I转录。此外，所有XBJ化合物均对ACLY/MYB/RIG-I轴显示出抑制作用。这些发现揭示了XBJ和XBJ化合物在脓毒症中调节EC代谢和活化的潜在意义，突显了中药血必净注射液治疗脓毒症相关EC功能障碍和肺损伤的巨大治疗潜力。

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