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一、研究背景

胺类官能团是生物活性分子和药物化合物中最常见的结构基石之一，但芳香胺作为反应性物种在合成中仍被严重低估。传统的芳香胺转化依赖于重氮盐中间体，如 Sandmeyer 反应。

二、关键问题

目前的研究主要存在以下问题：

1、传统的芳香胺转化方法存在重大安全风险

传统的芳香胺转化方法严重依赖重氮盐中间体，这些重氮盐具有爆炸性，从而带来了重大的安全风险和处理难题。

2、现有策略存在底物兼容性受限等问题

近年来发展的脱氨基策略（如基于瞬时芳基重氮盐、SNAr 途径或自由基的方法）通常存在原子经济性差、底物兼容性受限的问题。此外，这些反应通常局限于缺电子或富电子的芳香体系，限制了其在更广泛结构上的应用。

三、新思路

有鉴于此，国科大杭州高等研究院张夏衡、薛小松等人报告了一种通过形成 N-硝基胺的直接脱氨基策略，该策略允许将惰性的芳香 C−N 键直接转化为一系列其他官能团，包括 C−X (C−Br、C−Cl、C−I、C−F、C−N、C−S、C−Se、C−O) 和 C−C 键。这种操作简单、通用的方案，通过将脱氨基官能化与过渡金属催化的芳基化反应相结合，建立了一种用于一锅法脱氨基交叉偶联的统一策略，从而简化了合成和后期官能化过程。与其他脱氨基官能化方法相比，这种转化的关键优势在于其高度的普适性，它适用于几乎所有药用相关的杂芳香胺，以及电子和结构多样的苯胺衍生物，且不受氨基位置的限制。得到实验观察和理论分析支持的机理研究表明，N-硝基胺的芳基阳离子当量反应活性 在该脱氨基过程中普遍占主导地位。这项研究凸显了直接脱氨基方法在合成化学中的巨大潜力，为传统上具有爆炸性和危险性的芳基重氮盐化学提供了一种更安全的替代方案。

该成果得到了Nature 四位主审稿人的高度评价，国际制药巨头辉瑞公司高级研发总监Scott Bagley（审稿人之一）给予评价：“true tour de force”（法语“真正的杰作”）。

技术方案：

1、开发了原位生成N-硝基胺的实用方案

研究发现N-吡啶基硝基胺等N-硝基胺中间体，通过氯化试剂处理可高效实现芳香胺脱氨基氯化，伴随N₂O挤出。实验表明N-硝基胺形成是决速步骤，其为瞬时活性中间体。

2、探索了反应的底物范围

作者证明了脱氨基氯化法普适性强，兼容多种氨基杂环和官能团，可适用于复杂分子后期官能化，还可构建多种碳-杂原子键和碳-碳键。

3、开发了一锅法脱氨基交叉偶联策略

作者开发一锅法脱氨基交叉偶联，可兼容多种偶联反应，实现复杂分子选择性官能化，可放大生产，高效合成药物。

4、通过机理研究确定了反应途径

机理研究表明，反应主要通过芳基阳离子中间体进行，Hammett分析和DFT计算均支持这一结论。但对于强缺电子芳香胺，SNAr途径更具优势，反应机制呈现二元性。

技术优势：

1、开发了N-硝基胺介导的新型脱氨基活化模式

作者报道了一种通过N-硝基胺的形成，利用硝酸介导的N2O挤出实现惰性芳香 C−N键直接转化的新颖策略。这一方法避开了传统爆炸性重氮盐的使用，提供了更高的操作安全性，并克服了传统方法的底物局限性。

2、实现了高度普适性与一锅法串联偶联

本文实现了对几乎所有药用杂芳香胺和电子多样化苯胺衍生物的广泛兼容。更重要的是，该方法建立了统一的一锅法脱氨基交叉偶联平台，能够高效集成多种过渡金属催化偶联反应，极大地简化了复杂分子的合成和药物分子的后期多样化。

技术细节

反应开发

芳香族框架中氨基的直接取代是一个重大的合成挑战，因为NH2基团的离去能力很差。作者最初尝试通过在氨基上安装双吸电子基团来弱化C(sp2)−N键，但并未成功。一个关键的突破是意外发现了 N-吡啶基硝基胺 (1) 等 N-硝基胺中间体。实验发现，用氯化试剂（如MgCl2/HNO3或SOCl2）处理N-吡啶基硝基胺，可以高效地得到脱氨基氯化产物。机理研究通过GC−MS分析证实了这一转化伴随着前所未有的N2O挤出途径。随后，作者将该过程简化为原位生成 N-硝基胺的实用方案：通过使用少量（1.2 当量）硝酸处理芳香胺，随后进行串联脱氨基氯化。动力学研究表明 N-硝基胺的形成可能是决速步骤，但一旦形成，它会迅速崩塌，支持了其作为瞬时活性中间体的假设。

图 芳香胺的直接脱氨基官能化

图 反应发展和提出的机制

底物范围探索

该脱氨基氯化程序展示了对多种药用相关的氨基杂环骨架（包括邻位、对位和间位氨基吡啶，后者是传统脱氨基卤化面临的难题）的卓越普适性。该方案能容纳各种具有合成价值的官能团，如烯烃、炔烃和芳基硼酸酯 ，并兼容五元和多氮杂环（如噻唑、吡唑、嘧啶等）。与传统的Sandmeyer条件相比，该方案在多氮系统中的性能明显更 。该方法还成功应用于结构复杂的苯胺衍生物和生物活性分子（如普鲁卡因、抗炎药阿美沙诺和抗生素甲氧苄啶等）的后期官能化。进一步研究表明，该策略对替代性亲核试剂同样适用，实现了C−Br、C−I、C−F 等碳-杂原子键的构建，包括脱氨基氟化，以及与Ts2O等试剂形成的C−O键。此外，该方法还能利用C(sp2)−H或C(sp3)−H键作为潜在亲核试剂，高效构建 C−C键。

图 直接脱氨氯化的范围

一锅法策略与应用

为了进一步提高操作简便性，作者开发了一种一锅法脱氨基交叉偶联序列，使得原位生成的芳基（准）卤化物无需分离即可直接用于后续的过渡金属催化偶联反应 。该一锅法与多种偶联反应兼容，包括Negishi 偶联、Ullmann-Ma反应、Buchwald-Hartwig胺化和Hirao反应，甚至可以整合金属光氧化还原催化。在合成应用方面，该方法允许对复杂分子进行化学选择性顺序脱氨基官能化（例如，通过控制反应温度对含有两个NH2基团的底物进行选择性氯化）。该方案具有工业应用潜力，5-溴吡啶-2-胺的反应成功放大到1公斤级，以90%的高收率获得产物。此外，该一锅法通过C−Br、C−Cl和C−NH2键的迭代转化，实现了药物依托考昔的高效合成。

图 用其他亲核试剂进行脱氨基官能化的范围

机理研究

机理研究旨在确定反应是通过芳基阳离子中间体还是直接亲核芳香取代 (SNAr) 途径进行。实验证据支持芳基阳离子中间体的可能形成，包括底物发生分子内C−H插入（Mascarelli-型反应）和亲电芳香取代产物。Hammett分析显示，以对位取代苯胺衍生物进行脱氨基氯化时，其对数比率 (log(kX/kH))与取代参数 σ呈线性相关，斜率为负 (r=-0.229)，这与过渡态中芳基阳离子的形成一致。DFT 计算进一步支持了反应通过路径a进行，即中间体5经过低活化能 (7.3 kcal/mol) 的N2O挤出步骤，形成高度活性的芳基阳离子133，随后被亲核试剂捕获。然而，DFT研究也揭示了机制的二元性：对于在脱氨基卤化中使用的强缺电子芳香胺，SNAr 途径b更具优势；而在其他脱氨基官能化中，无论芳胺的电子性质如何，芳基阳离子机制通常是首选。

图 合成应用

五、展望

总之，本研究报告提出基于N-硝基胺的直接脱氨基官能化策略。该方法通过硝酸介导的N2O挤出，实现了惰性芳香C-N键向多种 C- X和C-C键的普适性转化。此方案适用于广泛的药用杂芳胺，并成功整合了高效的一锅法脱氨基交叉偶联和公斤级放大，为传统爆炸性重氮盐化学提供了一种更安全、更高效的替代方案。

参考文献：

Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines. Nature (2025).

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5