从“不可成药”到创新疗法，这一通路如何为癌症与贫血治疗带来新希望

编者按：从2019年氧感知通路研究斩获诺贝尔奖，到如今多款靶向HIF信号通路的药物相继问世，这段历程展现了科学与产业界携手推动创新的力量。药明康德也有幸见证了这一旅程，并始终致力于通过一体化、端到端CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴将更多科学突破转化为新药好药，造福全球病患。本文将回顾氧感知通路的基础研究如何从实验室走向临床，驱动突破性疗法的诞生。

在一个多世纪的历史中，诺贝尔奖见证了众多推动人类科技进步的重大突破。许多获奖成果从基础科学的前沿探索，走向造福患者的临床应用，并催生了改变疾病治疗格局的创新疗法。其中，氧感知机制的发现无疑是一座里程碑——它不仅揭示了人类与动物生存所必需的关键通路，也推动了贫血、癌症等疾病治疗新策略的诞生。

包括人类在内，绝大多数动物生命活动都离不开氧气。然而，我们对于氧气的需求必须保持微妙的平衡：缺氧会导致窒息，氧气过多又会引发中毒。为此，生物体演化出一系列精妙机制来维持氧气稳态。

上世纪90年代，英国分子生物学家Peter Ratcliffe教授和美国遗传医学家Gregg Semenza教授领导的团队，共同揭示了这一调控机制的核心。他们发现，名为缺氧诱导因子（HIF）的复合体可与基因调控序列结合，激活多种应对缺氧的基因表达，其中包括编码血管内皮生长因子（VEGF）和促红细胞生成素（EPO）的基因。这些蛋白可分别促进血管新生与红细胞生成，从而提升机体摄氧能力。

作为关键的调控蛋白，HIF在缺氧时启动相关基因表达，在富氧环境中则会被迅速降解。那么，氧气如何决定HIF的“命运”？

让我们转向William Kaelin教授的研究。他当时正致力于研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他注意到，典型的VHL肿瘤常伴随异常血管新生，且患者体内VEGF与EPO水平升高，这使他联想到缺氧通路可能在其中发挥作用。

1996年，Kaelin教授团队发表研究指出，缺乏正常

VHL

2019年，诺贝尔委员会将当年的诺贝尔生理学或医学奖授予Peter Ratcliffe、Gregg Semenza和William Kaelin教授，以表彰他们在阐明氧感知机制方面的卓越贡献。诺贝尔委员会指出，他们的工作不但揭示了生命氧变化的核心机制，也为治疗贫血、癌症等疾病的新药研发鉴定了基础。

图片来源：NobelPrize.org

从科学突破到抗癌疗法

2002-2003年，Kaelin教授团队通过实验证明，在缺乏VHL的肾癌细胞中抑制HIF功能，可显著阻止肿瘤生长，从而确立了HIF与肿瘤生长之间的因果关系。后续研究进一步揭示，除了最初发现的HIF-1，HIF家族中还存在另一个关键成员HIF-2。HIF-2α不仅能与HIF-1β结合，激活包括VEGF在内的多种促癌基因，还可上调癌基因MYC的水平，因此被确立为一个理想的抗癌靶点。

然而，靶向HIF-2面临巨大挑战。作为一种转录因子，HIF-2通过直接结合DNA序列来调控基因表达，其表面缺乏像蛋白激酶那样可供小分子结合的活性“口袋”，因此长期以来，包括HIF-2在内的转录因子被认为是“不可成药”的靶点。

但这一困局之后被打破。得克萨斯大学西南医学中心的Richard Bruick和Kevin Gardner博士团队发现，HIF-2α蛋白上存在一个别构“口袋”，小分子化合物可与此“口袋”结合，通过改变HIF-2α蛋白的构象，进而抑制HIF-2的活性。

基于这一研究而成立的Peloton Therapeutics公司通过高通量筛选获得了候选分子PT2385和PT2977，并推进其进入临床阶段。2019年，默沙东（MSD）以约22亿美元收购了Peloton公司，获得其核心在研药物PT2977，持续推动它在晚期肾细胞癌（RCC）和透明细胞肾癌方面的临床试验。这款创新疗法即后来的belzutifan。

2021年8月，美国FDA批准Welireg（belzutifan）上市，用于治疗VHL疾病相关癌症，包括肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Welireg成为FDA批准的首个HIF-2α抑制剂。2023年，其适应症进一步扩展至晚期肾细胞癌，适用于经PD-1/PD-L1抑制剂及VEGF-TKI治疗后疾病仍进展的患者。

催生多款创新贫血疗法

在HIF-2α抑制剂取得突破的同时，多家生物医药公司也在探索通过提高HIF蛋白水平来调节机体对缺氧的反应，以治疗贫血。HIF复合体作为关键调控因子，参与血红细胞的生成、铁代谢等与缺氧适应相关的多个生理过程，因此成为贫血治疗的重要突破口。

图片来源：123RF

在富氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PH）会对HIF蛋白进行修饰，促使其被蛋白酶体降解，从而降低机体内的HIF水平。这是细胞在富氧环境下降低HIF水平的重要机制。而HIF-PH抑制剂则通过阻断这一过程，提升HIF的稳定性和活性，从而达到缓解贫血的效果。

目前，已有多款HIF-PH抑制剂获得批准上市，包括治疗慢性肾病相关贫血的roxadustat、daprodustat、vadadustat、molidustat和enarodustat。与此同时，针对氧感知通路的药物研发仍在快速推进，据统计，已有20多款靶向HIF信号通路的在研药物已经进入临床阶段。

作为创新的赋能者，药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括氧感知通路靶向药物在内的广泛新药研发提供从药物研究、开发到商业化生产各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法问世。展望未来，公司将继续依托该赋能平台，支持合作伙伴将更多科学突破转化为新药好药，造福全球病患。

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