Nature综述！铁死亡与肿瘤免疫治疗！牛！

21世纪初以来，多种调控性细胞死亡程序的发现，激发了人们对靶向这些癌细胞抗死亡适应性特征的研究兴趣。铁死亡是一种普遍存在的调控性细胞死亡，核心驱动因素是铁依赖性（磷酸）脂质过氧化，与凋亡等死亡机制的关键区别在于“无起始信号、依赖代谢状态（如铁、脂质、抗氧化系统）”，它持续处于被抑制状态，且无需激活信号即可发生。

在癌症研究领域，铁死亡因其与癌症其他恶性特征的调控异常存在交叉，已成为多效性治疗靶点，受到广泛关注。然而，目前尚无基于铁死亡的获批药物；尽管在解析癌细胞规避铁死亡的代谢机制方面取得显著进展，但铁死亡在临床转化中的价值仍有待验证。

2025年10月，Nature Reviews Cancer上发表题为Decoding ferroptosis for cancer therapy的综述，作者Adam Wahida侧重铁死亡与肿瘤代谢、免疫的基础机制领域，作者Marcus Conrad 侧重铁死亡的核心通路解析与临床转化领域，二位合作撰写这篇综述，整合铁死亡从机制到肿瘤治疗应用的全链条研究，体现团队在该领域的研究积累。

一、研究背景和意义

（1）治疗潜力：致癌突变、肿瘤抑制通路异常常导致癌细胞在铁代谢、脂质代谢或抗氧化系统上出现缺陷，使其对铁死亡敏感，这为靶向铁死亡治疗癌症提供了理论基础。（2）核心挑战：1.临床转化滞后：目前尚无基于铁死亡的获批药物，尽管基础研究明确了癌细胞规避铁死亡代谢机制，但这些机制如何转化为临床治疗策略仍不明确；2.复杂性与争议：铁死亡一方面可清除癌细胞，另一方面可能通过产生免疫抑制性脂质帮助癌细胞逃避免疫监视；此外，铁死亡与癌症氧化还原失衡、免疫微环境的相互作用尚未完全解析； 3.临床转化的关键障碍：缺乏明确的铁死亡生物标志物以筛选适宜患者，且铁死亡治疗窗口的界定（避免损伤正常细胞）尚未解决，这些均限制了铁死亡疗法的临床应用。

二、铁死亡的生化调控与机制通路

铁死亡以“不受控的脂质过氧化” 为关键特征，铁代谢通过芬顿反应参与 ROS 生成（虽具体作用仍存争议），细胞主要通过四大通路抑制铁死亡：

（1）Systemxc⁻–GSH–GPX4 轴，借助半胱氨酸摄取、GSH 合成及 GPX4 催化，将磷脂氢过氧化物（PL-OOH）还原为无害形式；（2）FSP1–NAD (P) H–醌轴，通过 FSP1 还原辅酶 Q10（CoQ10）、维生素K（VK）为氢醌形式，清除脂质自由基；（3）GCH1–BH4–DHFR 轴，以 GCH1 合成的 BH4 作为自由基捕获抗氧化剂（RTA），DHFR 辅助 BH4 再生；（4）甲羟戊酸通路- 脂质代谢轴，其中间产物（如角鲨烯、7-脱氢胆固醇）可作为内源性 RTA 调控铁死亡敏感性，同时标注了各通路的靶向分子（如Erastin、RSL3、他汀类药物等）

Fig1.铁死亡监控系统及其可靶向性，展示细胞内抑制铁死亡通路及其对应靶向策略

三、铁死亡与癌症的关联

癌症细胞常因代谢异常（如Warburg 效应）、遗传突变（如 MYCN 扩增）或表型转化（如上皮 - 间质转化），形成对铁死亡调控通路的依赖：例如MYCN 扩增的神经母细胞瘤会增强铁摄取、依赖 system xc⁻维持 redox 平衡，对铁死亡诱导剂敏感；KEAP1-NRF2 突变的肺癌会通过激活抗氧化基因增强铁死亡抗性；药物耐受持留细胞（DTPs）虽逃避凋亡，却依赖 GPX4 存活，易被铁死亡诱导剂清除。

Fig3.铁死亡对难治性癌症状态的影响，阐明铁死亡敏感性与癌症恶性表型的关联

四、铁死亡与肿瘤免疫的交叉作用

（1）正向辅助抗肿瘤免疫：激活的CD8⁺T 细胞分泌 IFNγ，下调肿瘤细胞的System xc⁻表达，增强其铁死亡；抑制调节性 T 细胞（Treg）的 GPX4，可诱导 Treg 铁死亡、增强 TH17 细胞反应，削弱免疫抑制。（2）可能反向抑制免疫：肿瘤细胞铁死亡时释放的前列腺素E₂（PGE₂）会抑制树突状细胞（cDC1）、NK 细胞招募；肿瘤相关中性粒细胞（PMN-MDSCs）铁死亡后释放的氧化脂质会抑制 T 细胞功能，这些发现为铁死亡诱导剂与免疫治疗联合提供了需平衡的方向。

Fig2.铁死亡视角下肿瘤-免疫互作，揭示铁死亡对免疫的双向调控作用

这篇综述内容翔实，整合铁死亡的生化基础、其在癌症生物学中的作用以及诱导肿瘤细胞进入铁死亡易感状态的靶向治疗策略；探讨了铁死亡领域的争议性问题（如铁死亡对癌症免疫原性和氧化还原失衡的影响），并聚焦于铁死亡临床转化的关键因素——治疗窗口和生物标志物，这些是铁死亡成功应用于临床肿瘤学的前提。这篇综述为我们理解铁死亡和肿瘤免疫治疗打开了新视角，值得反复阅读！