《柳叶刀》陆舜教授领衔研究：双抗破局！肺鳞癌一线治疗新希望，进展或死亡风险降低60%

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。NSCLC中20%-30%为鳞癌，其预后往往比非鳞癌更差，一直是临床治疗的难点。免疫检查点抑制剂联合化疗已为无驱动基因突变的晚期鳞癌患者带来了改变，但仍有一部分患者从现有治疗方案中获益甚微。

近年来，双特异性抗体作为肿瘤治疗的新兴方向，备受关注。近日，由上海市胸科医院陆舜教授领衔的HARMONi-6研究结果在《柳叶刀》（The Lancet）发表，证实了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（ivonescimab）联合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中的显著优势，相比现有PD-1抑制剂联合化疗可显著延长中位无进展生存期（PFS）4.2个月，疾病进展或死亡风险降低60%。

论文指出，这是“首个比较PD-1/VEGF双特异性抗体联合化疗与PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的3期临床试验”。

截图来源：The Lancet

HARMONi-6是一项在中国50家中心开展的随机、双盲、3期试验，共纳入532例既往未接受治疗的IIIB–IV期鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机分配至依沃西单抗联合PD-1单抗（替雷珠单抗）联合化疗活性对照组。化疗方案为紫杉醇+卡铂，每3周1次，共4个周期；后续以依沃西单抗或PD-1单抗活性对照单药维持治疗，最长持续24个月。

主要研究终点为，所有随机患者中，由独立影像评估委员会评估的PFS。至数据截止时，依沃西单抗组的中位随访时间为10.4个月，活性药物对照组为10.1个月，依沃西单抗组中位PFS达到11.1个月，显著优于活性药物对照组的6.9个月，疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR 0.60，95%CI 0.46~0.78，单侧p值<0.0001）。

依沃西单抗组的9个月PFS率为62%，1年PFS率为48%；活性药物对照组则分别为43%和35%。

无论PD-L1表达水平如何，依沃西单抗联合化疗均能带来一致的PFS获益。

• 在PD-L1 TPS＜1%的患者中，疾病进展或死亡风险降低45%（9.9个月 vs 5.7个月；HR 0.55，95%CI 0.37~0.82）；

• 在TPS 1%~49%的患者中，疾病进展或死亡风险降低37%（12.6个月 vs 6.9个月，HR 0.63，95%CI 0.41~0.98）；

• 在TPS≥50%的患者中，疾病进展或死亡风险降低29%（12.6个月 vs 9.7个月；HR 0.71，95%CI 0.37~1.33）。

论文指出，依沃西单抗联合化疗在PD-L1 TPS<1%的患者亚组中观察到了最大的PFS获益，这一人群传统上被认为对免疫疗法不敏感，但考虑到本研究并未针对亚组进行充分的统计效力分析，应谨慎解读这些结果。

无论有无肝转移，依沃西单抗联合化疗的PFS获益也一致。

此外，依沃西单抗组在客观缓解率（76% vs 67%）和中位缓解持续时间（11.2个月 vs 8.4个月）方面也优于活性对照组。

图片来源：123RF

依沃西单抗联合化疗的整体耐受性可控。尽管其3级及以上治疗相关不良事件发生率略高于活性药物对照组（64% vs 54%），但免疫相关不良事件发生率相当（9% vs 10%），且因不良事件导致治疗中止的比例相近（3% vs 4%）。

依沃西单抗组出现可能与抗VEGF治疗相关的不良事件的频率更高，大多数为1-2级，最常见的可能与抗VEGF治疗相关的3级或以上不良事件为高血压（3%）、蛋白尿（2%）和出血（2%）。论文讨论认为，依沃西单抗作为一种靶向PD-1和VEGF的对称抗体，可以靶向位置相近的两种蛋白；VEGF和PD-1在肿瘤组织中均高表达，VEGF和PD-1在位置相近的情况下协同结合，可使依沃西单抗更精准定位于肿瘤，降低因阻断肿瘤外VEGF而引起的毒性。

整体而言，这些发现凸显了抗VEGF疗法在鳞状NSCLC治疗中的作用。对于既往未接受治疗的晚期鳞状NSCLC患者，无论PD-L1表达状态如何，依沃西单抗联合化疗均能显著延长无进展生存期，该方案有望为这类患者提供一种新的治疗选择。未来更长时间的随访将进一步验证该联合方案对总生存期的影响。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Zhiwei Chen, et al., (2025). Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01848-3

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