挑战主流观点，中山大学最新Cell

妊娠中期是人体免疫系统发育的关键阶段。

2025年10月28日，中山大学何晓顺、贝锦新、郭志勇、王子莲共同通讯在Cell在线发表题为“Systemic immune activity occurs during human immune system maturation”的研究论文，该研究利用单细胞RNA测序和T细胞受体测序，分析了来自23个器官的321个样本的2,868,420个免疫细胞，包括成人组织作为比较物。

该研究发现胸腺外CD4+T细胞亚群介导TOX2+前体细胞向成熟幼稚CD4+ T细胞的转变。与流行的胎儿免疫静止模式相反，该研究发现广泛的记忆/活化T细胞和组织驻留记忆克隆在各个器官中共享，表明全身免疫活动超越了局部屏障防御。细胞间通讯和功能分析表明抑制胎儿T细胞活化的两种耐受机制：ARG1+中性粒细胞和PTGES3/PTGER4信号通路。该研究还发现造血干细胞（HSCs）分散在多个器官，并表明来自非典型造血器官的HSCs分化成不同的免疫谱系。这些发现为胎儿和成人的免疫系统成熟和耐受性提供了见解。

妊娠中期（受孕后11～26周）是免疫系统发育的关键时期。在这个阶段，免疫谱系扩展、成熟，并以与成人免疫景观非常相似的模式分布在器官之间。这些过程建立了先天免疫和适应性免疫的细胞基础，使出生后的保护成为可能。从历史上看，胎儿免疫系统被认为在很大程度上是静止的，在严格的耐受性约束下运作，以维持母胎耐受性并防止有害的炎症。然而，最近的证据挑战了这一范式，表明胎儿免疫细胞，特别是T细胞，在早期微生物暴露和内在转录调控的驱动下，表现出功能性启动和反应性。尽管有这些发现，但胎儿发育期间这种意外活动的原因，特别是在健康怀孕所需的免疫耐受的背景下，仍然知之甚少。

除了自主发育之外，胎儿免疫细胞还与成熟器官广泛相互作用，确保适当的免疫监视、耐受性和整体发育稳态。例如，肠道CD4+T效应记忆（TEM）细胞产生肿瘤坏死因子α (TNF-α)来支持上皮细胞的发育，皮肤中的调节性T （Treg）细胞在妊娠中期与毛囊发育暂时相关和肺巨噬细胞/树突状细胞（DCs）分泌白细胞介素(IL)-1β来促进干细胞向基底细胞的分化。这些例子强调了免疫系统和器官发生之间错综复杂的相互作用。然而，这些见解主要来自于对有限数量的组织的研究，使得对胎儿多器官中系统免疫景观和这些细胞之间的串扰在很大程度上未被探索，特别是在妊娠中期。

文章模式图（图源自Cell）

该研究展示了包含23个胎儿和成人器官的多器官单细胞图谱，整合了来自15个中期胎儿和4个成人供体的280万个免疫细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）。该数据集能够对胎儿和成人免疫系统之间的免疫组成、分布和免疫细胞跨多个器官的相互作用进行比较剖析。这种比较分析揭示了免疫系统的成熟过程，免疫耐受的机制，以及区分胎儿免疫与成人免疫的独特发育途径。该研究发现也提供了在人类发展的这个关键阶段活动和耐受性是如何平衡的见解。

中山大学何晓顺教授、贝锦新教授、郭志勇教授及王子莲教授为本文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心何帅副研究员、罗春玲副研究员、中山大学第一附属医院罗涛博士及产科副主任陈海天教授为本文共同第一作者。广州医科大学附属第三医院产科主任医师王晓怡教授、佛山市第一人民医院产科主任医师黄启涛教授、中山市博爱医院（妇幼保健院）副院长甘玉杰教授，以及广州市白云区妇幼保健院妇产科副主任医师张海花副教授为本研究提供了重要支持。中山大学肿瘤防治中心高通量测序平台为本研究提供了技术保障。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8