共悦-2025 ESMO | 许锐教授：第五命运交响曲——T-DXd奏响HER2阳性早期乳腺癌“治愈”新乐章

*仅供医学专业人士阅读参考

T-DXd再创突破，HER2阳性早期乳腺癌迎治愈新希望

2025年10月17日至10月21日 ，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国柏林隆重召开。作为世界上规模最大、最具权威的临床肿瘤盛会之一，ESMO年会始终是前沿研究成果发布与临床实践革新的风向标。随着抗HER2药物的快速发展，HER2阳性早期乳腺癌的治疗格局已发生深刻变革。KATHERINE研究确立了T-DM1为当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后未达病理完全缓解（non-pCR）患者的标准辅助强化方案，但部分患者仍面临高复发风险[1]。本次ESMO年会上，备受瞩目的DESTINY-Breast 05研究（DB-05）结果首次公布（摘要号：LBA1）[2]，以其突破性的数据为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗带来了新的“治愈”希望，也标志着该领域治疗标准或将迎来新一轮革新。

基于上述背景，医学界肿瘤频道特别邀请广东省中医院乳腺病专科医院许锐教授参与此次采访，系统解读DB05最新研究数据、剖析其临床意义，并展望该成果对HER2阳性乳腺癌未来辅助治疗路径可能带来的深刻影响，以期能为广大医疗同道提供重要参考和启示。

第一乐章-演进

回溯征程，辅助治疗二十年演进的辉煌征程与未竟之路

医学界：随着抗HER2药物发展及在早期乳腺癌中的广泛应用，HER2阳性患者的复发风险和生存预后得到了极大改善。请您谈一谈，在辅助治疗阶段，近年来有哪些重要进展？同时，您认为当前还存在哪些未满足的临床需求？

许锐教授

近二十年来，随着针对 HER2靶点的药物不断推陈出新，HER2阳性早期乳腺癌患者的预后获得了极大改善。辅助治疗作为早期乳腺癌全程管理的关键环节，其核心目标在于有效降低疾病复发风险，提升患者的无病生存率与总生存期，从而助力实现“临床治愈”。近年来，该领域取得了多项重要进展，进一步优化了治疗策略与患者结局。

• H单靶为基础的辅助治疗：自曲妥珠单抗获批用于晚期乳腺癌治疗以来，后续开展的HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31及BCIRG 006等多项关键临床试验，确立了其在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的地位[3-6]。研究证实，在化疗基础上联合1年曲妥珠单抗辅助治疗，可显著降低早期患者30%–50%的复发风险。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）的荟萃分析进一步表明，曲妥珠单抗辅助治疗可使10年癌症死亡率下降6.4%[7]。因此，当前指南推荐，对于腋窝淋巴结阴性的患者，采用以单靶治疗为基础的辅助治疗方案，例如AC-TH或TCbH等方案。

• HP双靶为基础的辅助治疗：对于高危尤其是淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入帕妥珠单抗，可进一步降低复发风险。APHINITY研究证实，双靶治疗为整体人群带来2.6%的8年无浸润性疾病生存期（IDFS）绝对获益（88.4% vs 85.8%）；在淋巴结阳性高危人群中，获益更为显著，IDFS绝对获益达4.9%（86.1% vs 81.2%）[8]，从而确立了HP双靶方案在此类患者中的标准辅助治疗地位。

• 辅助“升级”—— ADC药物的应用：对于接受含曲妥珠单抗的新辅助治疗后，non-pCR的高复发风险患者，KATHERINE研究证实，术后采用T-DM1辅助强化治疗，与曲妥珠单抗相比可显著提升患者13.7%的7年IDFS率，并降低44%的疾病复发风险[9]。基于此，T-DM1已成为该人群全球标准的术后辅助方案，并确立了“根据新辅助治疗反应升级辅助治疗”的精准模式。

• 辅助“升级”—— 序贯小分子TKI：ExteNET试验表明，对于已完成1年曲妥珠单抗辅助治疗II-III期HER2阳性早期乳腺癌患者，序贯奈拉替尼进行延长辅助治疗，可显著降低27%的5年浸润性疾病复发风险（HR=0.73），其5年无远处疾病生存率（DDFS）绝对获益达4.7%[10,11]。对于已完成曲妥珠单抗为基础的辅助治疗，存在高危因素的患者，可考虑序贯奈拉替尼。

• 辅助“降级”—— 去化疗探索：在追求疗效最大化的同时，并非所有患者都需要强化治疗，尤其是肿瘤较小（≤3cm）且淋巴结阴性的低危人群。APT研究显示，这类患者接受TH方案，7年无浸润性疾病生存率高达93.3%，该结果支持对于低危患者，可考虑TH方案[12]。

HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗已形成一条清晰的演进路径：从单靶治疗、双靶联合，到ADC药物的应用，再到当前基于复发风险（如淋巴结状态、新辅助治疗反应等）的分层与精准治疗策略。然而随着治疗策略的不断深入，临床实践中依然面临诸多未解决的问题。首先，高危患者的复发风险仍然存在。HER2阳性乳腺癌是一类高度侵袭性疾病，新辅助治疗获得pCR是改善长期生存的重要指标。然而大约只有一半（39%-64%）的患者能达到这一目标[13-15]。与pCR患者相比，新辅助治疗后仍有残留病灶的患者长期预后较差。尽管KATHERINE研究提示T-DM1辅助治疗可以极大改善患者预后，但依然存在疗效瓶颈。随访8.4年的结果提示，接受T-DM1的患者7年iDFS率为80.8%，意味着仍有接近20%的患者会在7年内复发[9]，尤其对于那些存在局部进展性疾病，或新辅助治疗后病理显示淋巴结阳性的患者。如何进一步降低这部分患者的复发风险，依然是临床面临的关键问题。

其次，对于HER2阳性乳腺癌接受新辅助治疗后未达pCR的高危患者，需关注脑转移的复发风险。既往研究未能证实现有辅助治疗手段能有效预防中枢神经系统（CNS）复发。KATHERINE研究发现，T-DM1治疗后侵袭性疾病事件中发生CNS复发的患者比例达7.0%，提示T-DM1虽能显著降低远处复发风险，但对脑转移的预防效果有限，血脑屏障对药物渗透的限制仍是当前治疗的重要挑战[9]。因此，当前临床亟需探索有效的强化辅助治疗策略以进一步降低脑转移复发风险。

第二乐章-突破

T-DXd力压T-DM1，奏响疗效新强音

医学界：今年ESMO大会上公布的DB-05研究，是自KATHERINE研究确立T-DM1辅助治疗标准以来，首个头对头对比T-DM1并取得成功的III期临床试验，证实T-DXd在辅助治疗中的疗效显著优于T-DM1。能否请您详细解读这一研究结果，并分享您认为最值得关注的临床亮点有哪些？

许锐教授

DB05是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较T-DXd与T-DM1用于新辅助治疗后仍有残留浸润病灶的高危HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效与安全性。该研究是近7年来首个在辅助治疗阶段与T-DM1头对头比较并取得成功的III期临床试验。与KATHERINE研究相比，DB05研究纳入了基线风险更高的患者群体，包括初诊时不可手术、或可手术但新辅助治疗后腋窝淋巴结仍为阳性（ypN1-3）的患者——此类人群在KATHERINE研究中仅占55%。研究共纳入约1600例患者，按1:1随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg，Q3W）或T-DM1组（3.6 mg/kg，Q3W），两组均计划接受14个周期治疗。伴随治疗与监测过程中，允许根据当地临床实践进行辅助内分泌治疗（ET），这一设计与KATHERINE研究保持一致。

图1 DB05研究设计

截至2025年7月2日，两组随访时间分别为T-DXd组29.9个月，T-DM1组为29.7个月。在主要研究终点IDFS方面，T-DXd相比T-DM1组取得了具有显著统计学意义和临床意义的改善，3年IDFS分别为92.3% vs 83.7%（HR 0.47；p＜0.0001），与T-DM1相比，T-DXd组绝对获益8.6%，降低了53%的无浸润性疾病复发风险。并且在所有预设亚组中，T-DXd均显示出了IDFS的一致获益。在关键次要终点DFS方面，T-DXd相比T-DM1同样获得了具有显著统计学意义和临床意义的改善，3年DFS分别为92.3% vs 83.5%（HR 0.47，p＜0.0001）；与T-DM1相比，T-DXd组绝对获益8.8%。其他次要终点也显示出显著获益，T-DXd降低了远处复发风险，比T-DM1降低51%，两组3年DRFI率分别为93.9% vs 86.1%（HR=0.49）。

图2 DB05研究的主要研究终点结果

图3 DB05研究IDFS的亚组分析结果

在脑转移方面，T-DXd在既往晚期HER2阳性乳腺癌中已展现出卓越的颅内控制能力。DESTINY-Breast 03（DB03）研究显示，其在稳定性脑转移患者中mPFS达15.0个月（15.0个月 vs 5.7个月；HR=0.38；95%Cl 0.23-0.64）[16]；DESTINY-Breast 12（DB12）研究显示，其在晚期基线脑转移全人群中mPFS达17.3个月[17]；DESTINY-Breast 09（DB09）研究更将一线治疗脑转移患者的mPFS大幅提升至31.8个月（31.8个月 vs 9.5个月；HR=0.30；95%Cl 0.12-0.68)[18]。本次DB05研究进一步证实，这一优势可前移至早期以预防脑转移。T-DXd方案将CNS复发风险降低了36%，3年无脑转移复发间隔（BMFI）率高达97.6%，优于对照组的95.8%（HR=0.64），为患者提供了坚实的“脑保护”屏障。OS方面目前尚不成熟，成熟度仅为2.9%，但已显示出一定获益趋势，两组3年OS率分别为97.4% vs 95.7%（HR=0.61）。

图4 DB05研究的DRFI、BMFI和OS结果

安全性方面，T-DXd整体安全性可控，未出现新的安全信号。治疗完成率方面，T-DXd组与T-DM1组均超过72%，≥3级不良事件（AE）发生率相近（50.6% vs 51.9%），但谱系有所不同：T-DXd组以中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心及乏力为主；T-DM1组则以血小板减少、中性粒细胞减少和肝功能异常更为常见。在需特别关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd组发生率为9.6%，高于T-DM1组的1.6%，但绝大多数为1-2级且可逆，≥3级ILD发生率分别为1.1%与0%。通过密切监测与及时干预，相关风险在临床实践中可控。

图5 DB05研究的总体安全性

第三乐章-变奏

重塑治疗格局，引领精准医疗新时代

医学界：您认为DB05研究结果的公布，将对HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗未来临床实践产生怎样的影响？它是否会重塑现有的治疗格局？

许锐教授

DB05研究结果的公布将对HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗未来临床实践产生深远影响，并有望重塑当前治疗格局。首先，这将有望革新现有的辅助强化治疗标准。2019年，基于KATHERINE研究数据，T-DM1获FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。时隔6年，DB05研究成为全球首个成功头对头对比T-DM1的III期临床试验，证实T-DXd在疗效上显著优于T-DM1，因此，T-DXd有望成为新的治疗标准。

其次，疗效升级使更多患者有望实现"治愈"。DB05研究纳入了较KATHERINE研究风险更高的患者群体，在此背景下，T-DXd仍展现出卓越疗效：与T-DM1相比，其3年IDFS率绝对值提升8.6%（92.3% vs 83.7%），风险比为0.47，意味着患者的复发或死亡风险显著降低53%。这一突破性成果不仅大幅延缓疾病复发，更有望帮助更多HER2阳性早期乳腺癌患者走向“治愈”。

尤为重要的是，DB05研究突破了脑转移复发瓶颈。脑转移复发是HER2阳性早期乳腺癌治疗中的棘手难题，既往KATHERINE研究显示，T-DM1未能有效降低高危患者的CNS转移发生率。而DB05研究取得了重要突破，T-DXd将CNS复发风险降低了36%，这得益于其独特的药物设计，既能有效穿透血脑屏障，又可发挥"旁观者效应"，在控制全身性疾病的同时，为CNS提供了有力保护，标志着脑转移防治进入新阶段。

对临床治疗格局的影响方面，DB05研究将进一步推动"基于风险分层的术后辅助治疗策略"向精准化演进。既往HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，主要依据新辅助治疗后的病理缓解情况，在曲妥珠单抗基础上进行个体化的"升级"或"降级"，从而在最大程度降低复发风险的同时兼顾治疗安全性。DB05研究结果的公布，标志着该模式的重大升级：它不仅强化了对高危人群的疗效优势，更促使临床重新审视"高复发风险"的定义与分层标准，推动建立更精细、更具前瞻性的精准治疗模式。总之，DB05研究结果的公布将重塑HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的格局，标志着治疗标准再次升级，也相信这一研究很快会推动国内外指南的进一步更新。

第四乐章-终章

希望与远征，破解耐药谜题，

绘就个体化蓝图

医学界：展望未来，基于DB05研究的成功，您认为在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗领域，还有哪些亟待解决的问题及未来的探索方向是什么？

许锐教授

DB05研究的成功是一座新的里程碑，它标志着HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进入了新一轮、更精准的探索时代。然而，其成果在解决关键临床问题的同时，也为未来研究指引了方向，提出了新的命题。

首先需要关注疗效"边界"与耐药问题。尽管T-DXd用于辅助治疗显著改善了高危患者预后，但DB05研究中仍有约8%的患者在3年内出现复发，这意味着T-DXd在辅助治疗中的应用依然面临疗效边界与耐药挑战。这些早期复发肿瘤的生物学行为有何特殊性？其耐药机制是否与晚期治疗中相通？同时，如何提前识别这部分高危人群并为其规划有效的后续治疗策略，是未来关键的破局方向。

其次，新辅助阶段使用了T-DXd-THP的序贯治疗值得深入探讨。目前T-DXd已将治疗线前移至新辅助治疗阶段，同样在本届ESMO大会上公布的DB11研究结果证实T-DXd-THP新辅助治疗可带来显著的pCR获益[19]。对于接受了DB11研究中"T-DXd序贯THP"新辅助方案的患者，其术后辅助方案该如何选择值得讨论，这是临床实践中即将面临的实际问题。

毒性作用的管理与优化也是重要议题。T-DXd相关的ILD是临床需持续关注的关键安全性问题。DB05研究中，尽管≥3级ILD发生率仅为1.1%，且多数为1-2级，但其管理仍需严格规范。用药前需要进行全面评估包括基线胸部CT及肺功能检查，并在治疗期间密切监测，以实现早期识别与及时干预。

联合治疗方案的探索是另一个重要方向。对于新辅助治疗后non-pCR且伴有高危因素的"难治性"患者，T-DXd联合治疗策略是否可以带来突破？包括联合抗血管治疗、联合免疫治疗及联合其他靶向通路如PI3K/mTOR通路药物等，这些都是值得深入研究的领域。

最后，更精准、个体化治疗探索是未来发展的必然趋势。乳腺癌是一类异质性非常高的肿瘤，即便是新辅助治疗后未达pCR的患者，其肿瘤残留程度也存在显著差异，对应的复发风险与生物学行为亦不相同。未来应整合RCB分级、分子分型及多组学信息等多维指标，构建更精细的风险分层模型，有望为不同残留负荷的患者制定更具针对性的辅助治疗策略，真正实现个体化精准医疗。

总结

DB05研究的成功，如同"第五命运交响曲"，奏响了HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗迈向"治愈"的新乐章。随着T-DXd的治疗线序不断前移并取得突破，我们有理由相信，更多患者将迎来更长生存、更高生活质量的未来。期待T-DXd早期乳腺癌相关适应症的获批，加速落地临床，为更多乳腺癌患者带来生存获益。

专家简介

许锐 教授

• 主任医师，硕士研究生导师
  

• 广东省中医院乳腺病专科医院副院长
  

• 第四届羊城好医生，医院临床技术菁英人才
  

• 中华中医药学会乳腺病分会委员/副秘书长
  

• 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组常委委员
  

• 世界中医药联合会乳腺病专委会常务理事兼副秘书长
  

• 广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
  

• 广东省医院协会乳腺科管理专业委员会副主任委员
  

• 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员
  

• 《中国普通外科杂志》青年编委
  

• 2017及2023 中华中医药学会科学技术二等奖
  

• 2018 CBCS乳腺肿瘤菁英赛（MDT竞赛） 全国总冠军
  

• 2019 高等学校科学研究优秀成果二等奖
  

• 2023 广东省科技进步二等奖

参考文献：

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