Nat Genet评论 | LocusCompare2 助力解决GWAS后续分析结果不一致问题

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数以万计与性状和疾病相关的基因座，但其中大多数的功能意义仍不清楚，因为约90%位于非编码区域。为了将GWAS风险位点转化为靶基因，大规模研究项目(如GTEx [1]和eQTL Catalogue [2])极大地扩展了与分子性状相关的变异集合，并揭示了GWAS 变异在多种生物学背景下的调控作用。为了联合分析GWAS与分子数量性状位点（QTL），基因指派方法（Gene Implication Methods, GIMs）提供了统计上合理的方式，将GWAS 信号与推测的因果基因联系起来。自 2010 年以来，已开发出多种GIM，可大致分为三类：变异水平的共定位方法（colocalization）、转录组范围关联研究（TWAS）和孟德尔随机化(MR)。然而，随着使用GIM检测因果基因的研究数量稳步上升，研究发现colocalization、TWAS和MR可能产生不一致的结果。

2025年10月27日，新加坡国立大学理学院药学系刘博翔教授团队在

Nature Genetics

首先，在算法因素方面，当GWAS与QTL的因果变异不一致时，会削弱共定位信号；效应大小的相关性则会影响TWAS和MR的显著性强度。此外，邻近基因的LD或共表达关系可能导致TWAS或MR检测到非因果基因的信号，从而产生假阳性。

其次，基因窗口定义和输入参数对结果有显著影响，尤其是在共定位方法中。该研究比较了四种不同的窗口定义：两种固定窗口和两种基于LD的窗口。固定窗口包括“GWAS lead SNP ±500kb” 和 “基因TSS ±1 Mb” 两种；结果显示两者得到的共定位结果差异较大。基于 LD 的窗口包括：

1.GWAS LD-based window：计算 GWAS lead SNP与其他SNP的 LD，取LD r 2 > 0.1 的SNP及其±50kb区域作为分析窗口；

2.Combined LD-based window：在GWAS LD-based window基础上，结合QTL LD-based window，若两者有重叠区域，则取二者的并集作为最终窗口。

与固定窗口相比，LD-based 窗口在捕捉GWAS信号和提高召回率方面表现更好，其中Combined LD-based window能更全面评估GWAS区域并提升准确率。然而，两种LD-based窗口均更易捕捉到局部GWAS信号，从而增加假阳性风险。此外，GIM的结果还会受工具参数设置影响。例如，当COLOC和fastENLOC的先验概率均设置为p1 = 1×10⁻⁴、p2 = 1×10⁻⁴、p12 = 1×10⁻⁵时，两者结果高度相关（ρ = 0.765）；但当fastENLOC自动推断先验、而COLOC保持固定先验时，二者的相关性下降至 ρ = 0.61，且fastENLOC推测的潜在因果基因数从65个降至37个。

第三，QTL的组织与细胞类型对结果有显著影响。在使用GTEx Whole Blood eQTL时，6种GIMs一致预测得到436个可能的因果基因–性状关联；而使用与研究目标相关性较低的GTEx Lung eQTL时，结果减少至259个，且TWAS/MR与共定位方法之间的一致性显著降低(ρ = 0.31–0.42)。两种组织结果仅有106个基因重叠，凸显了基因优先排序中的背景特异性差异。

为便于整合多种GIM 并规范参数报告，研究团队开发了在线平台 LocusCompare2 (https://www.locuscompare2.com)。该平台接收GWAS summary statistics数据，支持在云端运行6种GIMs，允许用户从280个提前载入的eQTL数据集中进行选择，并可自定义参数设置。平台简化了数据处理流程，在尽量减少用户干预的同时，兼容多样化的输入需求和格式。任务完成后，LocusCompare2允许用户交互式查看和分析结果，并将数据下载到本地。

该研究由新加坡国立大学理学院药学系刘博翔教授担任通讯作者，博士生刘斐和高君彬为本文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02331-x

新加坡国立大学基因组数据科学实验室（www.boxiangliulab.com）致力于结合QTL、单细胞及空间转录组学等方法，探索多基因疾病的分子机制。

参考文献：

1.GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science 369, 1318-1330 (2020).

2.Kerimov, N. et al. A compendium of uniformly processed human gene expression and splicing quantitative trait loci. Nature genetics 53, 1290-1299 (2021).

3.Astle, W.J. et al. The allelic landscape of human blood cell trait variation and links to common complex disease. Cell 167, 1415-1429. e19 (2016).

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