给肿瘤“做核酸”：分子病理破译癌症基因密码

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病毒感染后进行“ 核酸检测 ”，老少妇孺人尽皆知，但给肿瘤细胞“ 做核酸 ”可能不是人人都知道的。肿瘤患者的病理报告中，会经常看到“ 建议加做基因检测 ”等语句，临床医生在问诊时也常会询问肿瘤患者“ 基因检测做了吗？”。那么，肿瘤患者接受基因检测有什么意义呢？

核酸是构成生命体的基本物质之一，包括脱氧核糖核酸（ DNA ）和核糖核酸（ RNA）两大类，负责生物体内遗传信息的携带与传递。基因是带有遗传信息的 DNA 片段，它犹如一张图纸，决定着生物体的性状和特征，与生物体的生长、发育、健康、衰老等息息相关。

随着人类基因组计划的完成，越来越多的研究证实肿瘤的发生与基因的异常有关。正常人体细胞在不断地分裂，伴随着基因不断地复制，每一次复制都有可能出现错误，这种错误被称为基因突变。基因突变发生的概率虽然极低，但人体有上万亿的细胞在不停地复制，随着复制错误的不断累积，加上人体的修复和清除机制未能及时纠正这种错误，发生基因突变的细胞最终演变成凶恶的癌细胞，因此癌症被认为是一种基因病。

对疑似病毒感染的患者进行核酸检测，是检测人体细胞标本中是否存在病毒的特异性遗传物质RNA，进而判断是否存在病毒感染。对肿瘤患者的病变组织或细胞等进行基因检测，在肿瘤的诊断、治疗和预后判断等方面都具有重要的意义。

分子病理诊断是病理诊断技术发展的最新分支，其最主要的作用就是肿瘤基因诊断，它利用基因检测技术对肿瘤患者手术标本、穿刺标本、脱落细胞、血液以及体液等标本的基因变异信息进行分析，在分子水平上出具基因诊断报告，从而预测肿瘤的发生、发展，协助肿瘤诊断和分型，指导靶向治疗，以及进行预后判断等。分子病理诊断是“ 精准医学 ”的重要组成部分，分子病理医生常常被认为是癌症基因密码的“ 破译者 ”。分子病理诊断的临床意义可以概括为以下三个方面。

1. 辅助肿瘤诊断、鉴别诊断、和分子分型

分子病理诊断与常规病理诊断相辅相成，一方面，分子病理检测前需进行常规病理检查，对待检标本进行评估，确保标本中有病变细胞成分并具有一定的含量，以保证检测结果的可靠性，避免假阴性。另一方面，对一些常规病理诊断困难的少见或疑难病例，分子病理检测可以在基因水平上辅助判断病变类型，帮助病理医生做出准确诊断。应用比较广泛的领域包括软组织肿瘤、骨肿瘤、淋巴造血系统肿瘤，因为这些系统的肿瘤形态相似，单靠显微镜下的表现和免疫组织化学染色无法满足诊断需求。此外，分子病理检测也常常运用在肿瘤分子分型中。例如，传统的子宫内膜癌风险分层（ 预后好坏 ）和治疗选择主要依赖常规组织病理学检查，分为Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。然而组织学分型之间常存在交叉重叠，随着临床实践的积累，分子病理学研究的深入，传统二分法的局限性越来越明显，越来越无法满足临床对于精准治疗和预测患者预后的需求。子宫内膜癌分子分型根据子宫内膜癌基因变异特征，将子宫内膜癌分为四种类型 ：POLE 超突变型、错配修复缺陷型、p53 野生型和 p53 突变型。新的分子分型可以更好、更精准地指导子宫内膜癌的治疗和预后。

2. 指导肿瘤靶向药物治疗，预测治疗反应

恶性肿瘤是由基因突变引起，知道了病因，就可以针对性地进行治疗。近年来，越来越多的针对特定基因突变的靶向药物被研发出来并应用到临床。传统的化疗药物就像霰弹枪，可以杀死癌细胞，但是精准度低，不仅对人体正常组织造成杀伤，还会引起不良反应。靶向药物如同高精度狙击枪，可以精准地消灭癌细胞，起效快、效果好，基因检测技术则是这把狙击枪上的瞄准镜，为肿瘤的精准治疗提供有力支撑。国家卫生健康委员会《 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023 年版 ）》中指出，有明确作用靶点的靶向药物须检测相应基因靶点后才能使用。对有靶向药物可选择的肿瘤进行分子病理检测，可以为患者的个体化诊疗保驾护航。由于肿瘤的异质性和进化，在患者出现耐药进展后，分子病理检测还可以帮助患者寻找耐药的原因，以确定下一步的用药方案。以下几种肿瘤的分子病理检测在临床上开展得最为广泛。

（1）肺 腺 癌。常需 要 检 测 的 靶 点有 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET 等，以上靶点均有相应的靶向药获批。

（2）结直肠癌。主要检测靶点包括微卫星稳定性（ 微卫星高度不稳定性结直肠癌患者可选择帕博利珠单抗免疫治疗 ）和KRAS、NRAS、BRAF 等基因（RAS、BRAF 基因未发生突变的结直肠癌患者可以选择EGFR 单克隆抗体类靶向药物治疗 ）。

（3）乳腺癌和胃腺癌。乳腺癌和胃腺癌患者需进行 HER2 基因检测，如果存在 HER2 基因扩增，可使用靶向药物曲妥珠单抗等，疗效较好。

3. 指导肿瘤遗传和预后风险评估

分子病理检测还可以用于肿瘤遗传风险的评估和预后预测。例如美国某著名女影星有乳腺癌的家族史，通过基因检测发现自己携带BRCA1 基因（ 乳腺癌易感基因 ）突变，于是进行了预防性乳腺切除。肿瘤易感基因检测主要评估受检者未来患癌的遗传风险的高低，一旦发现基因有突变，可以主动、有针对性地进行提前干预，从而预防肿瘤的发生，还能提醒直系家属进行胚系检测来评估罹患肿瘤风险。在预测肿瘤预后方面，以子宫内膜癌为例，POLE 超突变型患者预后最好，即使是高级别，也不需过度治疗 ；p53 突变型预后最差，需及时给予辅助放化疗 ；错配修复缺陷型和 p53 野生型预后处于四种类型的中间位置。

精准医学的发展使人们从基因层面上认清了肿瘤发病的根源，相应靶向药物的研发和应用，为肿瘤患者的治疗带来了曙光。分子病理检测可以帮助肿瘤患者精准诊断，实现精准治疗。肿瘤患者应好好配合检查，临床医生会综合考虑基因检测结果和各种因素，制订出最佳的个体化治疗方案。

来源：复旦大学附属中山医院病理科

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