STM丨王允山/曹义海/武静团队揭示HIVEP1通过重塑TH17细胞多胺代谢促进NASH进展

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的炎症型阶段，是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。随着肥胖、糖尿病等代谢疾病的流行，NASH已成为全球肝移植的首要适应症。然而，NASH的发病机制复杂，尚无有效的药物治疗，其免疫炎症反应的关键调控因素仍未完全阐明。

2025年10月22日，山东第一医科大学附属省立医院王允山团队、山东第一医科大学第一附属医院武静团队与瑞典卡罗琳斯卡医学院曹义海院士团队合作，在Science Translational Medicine发表题为

HIVEP1 aggravates NASH by reprogramming polyamine metabolism in TH17 cells

首先，研究团队利用饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，结合单细胞染色质开放性测序（scATAC-seq）技术与单细胞转录组测序（scRNA-seq），对肝脏免疫细胞的组成与功能进行了系统分析。结果发现，在NASH进展过程中，TH17细胞显著富集，成为肝脏炎症反应中最主要的免疫亚群。

进一步的单细胞转录组分析显示，转录因子HIVEP1在TH17细胞中高表达，并与促炎细胞因子基因（如IL-17A、IL-17F）共表达。为了验证HIVEP1的功能，研究人员构建了TH17细胞特异性敲除Hivep1（Il17acre+ Hivep1fl/fl）和CD4+T细胞特异性敲除Hivep1（CD4cre+ Hivep1fl/fl）的小鼠模型。实验发现，缺失HIVEP1后，小鼠肝脏中TH17细胞比例明显下降，炎症反应减轻，肝脏脂质沉积显著减少，提示HIVEP1在NASH发病过程中发挥关键促炎作用。

为了揭示其分子机制，团队通过整合CUT-Tag数据与转录组测序数据分析发现，HIVEP1可直接结合并激活多胺代谢限速酶ODC1（ornithine decarboxylase 1）基因的启动子区，从而上调ODC1的表达，促进TH17细胞多胺代谢通路的活化。多胺代谢增强进一步驱动TH17细胞的分化与炎症因子产生，导致肝脏炎症持续加重。

随后，研究人员使用ODC1的药理性抑制剂（DFMO，α-difluoromethylornithine）对NASH小鼠进行干预，结果发现DFMO能够显著降低TH17细胞相关炎症因子的表达，有效缓解肝脏炎症与纤维化进展，并阻止NAFLD向NASH的转变。DFMO临床用于治疗非洲锥虫病（睡眠病），本研究也为多胺代谢干预在肝脏炎症性疾病中的潜在治疗策略提供了新证据。

综上所述，该研究首次揭示了HIVEP1–ODC1–多胺代谢通路在NASH免疫发病机制中的核心作用。HIVEP1通过激活多胺代谢重塑TH17细胞功能，放大炎症信号，从而促进NASH的发展。抑制该通路不仅能降低炎症反应，还为NASH的免疫治疗提供了新的潜在靶点。

山东第一医科大学附属省立医院临床医学检验部助理研究员任一丹、副研究员刘小艳、副研究员丰茂晓为本论文的第一作者；山东第一医科大学附属省立医院临床医学检验部王允山教授、山东第一医科大学第一附属医院药学部武静教授以及瑞典卡罗琳斯卡医学院曹义海院士为本论文的通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn1150

制版人： 十一

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