刘如谦：希望个性化基因治疗帮助1000名患者

导读

刘如谦是博德研究所核心成员、基因编辑先驱，同时担任理查德.默金教授（ Richard Merkin Professor ）及默金医疗转化技术研究所所长。 除博德研究所的职务外，他还担任哈佛大学托马斯 ・ 达德利 ・ 卡伯特自然科学教授及霍华德 ・ 休斯医学研究所（ HHMI ）研究员。

作为 碱基编辑技术和先导编辑技术的发明人，刘如谦 提出了一个框架，有望在 2030 年前利用个性化基因编辑疗法治疗 1000 名患者。

潘展|翻译

2025年5月，研究人员宣布，一名出生时无法正常代谢膳食蛋白质的男婴K・J・马尔登（K.J.Muldoon）成为首位接受定制化基因编辑疗法治疗的患者。该疗法基于博德研究所核心成员刘如谦实验室研发的技术，是一系列新型药物中首个进入测试阶段的疗法——这类药物通过修复患者特有的基因拼写错误来治疗罕见病。

治疗马尔登的团队由费城儿童医院和宾夕法尼亚大学（U.Penn）的医师科学家基兰・穆苏努鲁（Kiran Musunuru）与丽贝卡・阿伦斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同领导。

马尔登 所接受的治疗部分疗法基于碱基编辑技术 —— 这是刘如谦团队于 2016 年开发的一种基因编辑技术，可直接将单个 DNA 碱基对转换为另一种碱基对。另有部分疗法则采用先导编辑技术——刘如谦团队 2019 年率先研发出该技术，能够实现各类小型 DNA 修正。目前，这两类技术已进入至少 19 项临床试验，其中 7 项试验已公布临床结果。所有结果均显示，碱基编辑或先导编辑为患者带来了获益。

如今，马尔登的健康状况良好，刘如谦及该领域的其他研究者希望能复制这一成功。他们计划借助科学、医学、监管及生产领域的创新，实现马尔登所接受的这类按需基因疗法的规模化生产，使其成为危及生命的罕见遗传病的标准治疗方案。

为深入了解相关情况，刘如谦进行了对话。

问：能否介绍一下男婴马尔登的情况？您实验室的研究对此有何贡献？

刘如谦：马尔登出生时患有一种严重的遗传病，病因是单个碱基的基因突变导致肝脏无法正常清除血液中的氨，进而使氨蓄积至有毒水平，甚至可能致命。患有这种疾病的婴儿中，约有一半无法存活过婴儿期，即便存活，也往往会遭受长期脑损伤。

治疗马尔登的工作是一场众人协作的攻坚战，涉及众多研究者，由基兰・穆苏努鲁（Kiran Musunuru）和丽贝卡・阿伦斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同牵头。我实验室的贡献在于研发了碱基编辑技术——正是这项技术使修正马尔登的基因突变成为可能；同时，我们还向基兰和丽贝卡推荐了碱基编辑器的特定组件，这些组件最终被用于治疗马尔登。

我们之所以能研发出碱基编辑技术，离不开美国国立卫生研究院（NIH）的关键资助，以及哈佛大学和博德研究所的研究者与合作者提供的资源、支持和专业知识。

参与治疗的团队展开了一场与时间赛跑的壮举，他们在不到7个月的时间里完成了以往可能需要7年才能完成的工作。这一史无前例的成就包括：诊断出马尔登的特定基因突变、构建该疾病的小鼠模型、确定最优碱基编辑器、进行全面的安全性分析、与丹纳赫公司合作生产治疗药物、开展毒性研究，以及获得美国食品药品监督管理局（FDA）对该试验的批准。

治疗结果堪称重大成功。在接受碱基编辑器注射（该编辑器修正了其肝细胞中单个碱基的拼写错误）后，马尔登的血氨水平降至婴儿正常范围的上限。如今，他已能耐受膳食中的蛋白质，并且达到了该疾病患者通常无法实现的发育里程碑。尽管医生们对过早使用“治愈”一词持谨慎态度，但这对马尔登的家人及所有参与者而言，都是一场胜利。

问：您实验室研发的另一项基因编辑技术——先导编辑，近期是否取得了成功？

刘如谦：是的。在近期另一项令人振奋的医学里程碑事件中，我参与联合创立的先导医学公司的科学家宣布，首次使用先导编辑药物治疗了一名人类患者。该患者是一名18岁青年，因DNA中缺失两个碱基而患有免疫缺陷。研究人员利用先导编辑技术，将缺失的两个碱基插入其造血干细胞中，再将这些干细胞移植回他的骨髓。

治疗成功恢复了他免疫系统中缺失的功能，目前第二名患者也已接受治疗，且编辑效率更高（达90%）。碱基编辑与先导编辑技术共同构成了强大的工具，有望为更多患者带来基因治疗方案。

问：马尔登并非首位接受碱基编辑疗法的患者，为何他的病例意义重大？又为何其治疗方案难以复制？

刘如谦：确实，2022年，艾莉莎・塔普利（Alyssa Tapley）成为首位接受碱基编辑疗法的人类患者，该疗法用于治疗她危及生命且对其他治疗无响应的T细胞白血病。医生提取了捐赠者的T细胞，对其进行了三次精准的碱基编辑，改造后的T细胞能够攻击白血病细胞，同时不损伤健康细胞。在输注编辑后的细胞后，治疗迅速清除了她体内的癌细胞，如今她已保持无癌状态超过三年。该疗法做为“现成可用型”的治疗方案，在同一试验中，对其他T细胞白血病患者也显示出潜力。

而马尔登的情况则不同，他携带一种独特的基因突变，导致肝细胞功能异常，因此需要一种个性化的、独一无二的疗法。此外，该疗法需直接递送至其体内的肝细胞，这一目标通过将碱基编辑器包裹在脂质纳米颗粒中实现，这种递送系统的原理与为数十亿人递送新冠疫苗的系统类似。

他所接受的定制化治疗，源于多个团队前所未有的协作与协同，但该疗法是为修正马尔登的特定突变而设计的，可能永远不会用于治疗其他人。对于全球每年出生的1000万名患有罕见遗传病的婴儿而言，这种“全力以赴”的治疗模式目前既不可行，也不具备商业可行性。

问：我们如何才能跳出这种“英雄式”的单次治疗模式，让个性化基因治疗成为标准治疗方案？

刘如谦：首先，有一点必须铭记，所有这些进展都源于公共资金对基础科学的投入。没人能预料到，对细菌中重复DNA序列的研究，最终会催生出能挽救婴儿生命的药物——但事实确实如此。要充分发挥这些发现的潜力，我们必须继续这类投入。

目前正在进行的19项碱基编辑和先导编辑临床试验中，在美国境外开展的试验数量超过了美国境内——尽管这些核心编辑技术均诞生于美国。这在一定程度上反映出其他国家对这些技术的投入力度更大，且启动临床试验的监管壁垒更低。

当前的挑战在于，即便科学层面取得成功，也无法保证存在一条经济可行的路径将这些新药送达有需要的患者手中。但我相信，凭借合理的框架和适当的支持，到2030年，我们至少能利用个性化基因治疗帮助1000名患者。这不仅能改变患者的生活，还能为医疗体系节省数十亿美元。这些资金原本用于控制症状，而通过修复疾病根源，这些症状完全可以得到缓解。要实现这一目标，我们需要一套全新的药物研发与审批体系。

问：这套体系可能具备哪些特征？

刘如谦：我们中部分人提议建立国家介入遗传学中心——这是一类获得FDA认证的卓越中心，其建立需要大量的组织协调与支持。这类中心应包含五大核心部分：用于识别并优化基因编辑工具及其递送载体的快速诊断与治疗研发平台；可快速运作且适用于小规模生产的化学、生产与控制（CMC）能力；用于开展细胞、啮齿动物、非人灵长类动物或虚拟毒理学评估的平台；重要的是，针对仅涉及少数患者的临床试验，需基于“适应性监管”原则——即根据现有数据和获益-风险比，制定简化的临床试验审批路径。最后，用于共享上述资源、以及由此产生的宝贵临床前和临床数据所需的资源与数据共享平台。

全球每年有1000万名婴儿出生时患有10000种罕见遗传病中的某一种，从原理上讲，其中许多疾病如今已可通过基因药物治疗。我们应当能够构建一个模块化系统，将个性化基因编辑打造为可扩展的基础设施。这是实现终极目标的重要一步，让每一位被诊断出患有罕见遗传病的患者都能及时获得挽救生命的治疗。

通过这一努力所获得的洞见，将推动未来多轮治疗领域的创新，同时也有助于在可预见的未来巩固美国在基因医学领域的领先地位。

https://www.broadinstitute.org/news/qa-one-scientists-bold-vision-make-demand-treatments-routine-life-threatening-rare-genetic

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