昆虫细胞：被低估的生物制药 “全能选手”

摘要：在新冠疫苗研发的竞速赛中，昆虫细胞表达系统凭借 Novavax 疫苗等明星产品一战成名。这个看似小众的生物平台，不仅能高效生产疫苗，还能制造治疗性蛋白、基因治疗载体等多种生物药。本文将从 “为什么昆虫细胞能成为制药主力”“它面临哪些技术难题”“未来如何突破局限” 三个维度，用通俗的语言揭开昆虫细胞表达系统的神秘面纱，看看这种 “以虫制药” 的黑科技如何改变生物医疗行业。

一、昆虫细胞凭啥能扛起制药大旗？

提到疫苗生产，大家可能会想到细菌培养、哺乳动物细胞发酵，很少有人会把疫苗和昆虫联系起来。但实际上，我们身边不少获批疫苗都出自 “昆虫工厂”—— 比如 Novavax 的新冠疫苗 NVX-CoV2373，还有中国获批紧急使用的威克欣疫苗，都是用昆虫细胞生产的。

更让人意外的是，昆虫细胞表达系统的优势远不止生产疫苗。它能制造治疗癌症的重组蛋白、用于基因治疗的病毒载体，甚至能帮助科学家研究复杂蛋白质的结构。据研究数据显示，它在易用性、成本效益和生产速度上，比哺乳动物细胞表达平台还要略胜一筹。

这就引发了一个疑问：体型微小的昆虫细胞，为什么能成为生物制药的 “全能选手”？它的核心竞争力到底是什么？

核心优势一：安全无虞的 “生产车间”

昆虫细胞的 “安全牌” 打得很响。它的生产载体是杆状病毒，这种病毒有个特点 —— 只感染昆虫细胞，不会在人类或其他脊椎动物细胞里复制、传播，更不会整合到我们的基因组中。2023 年，经合组织（OECD）也证实，杆状病毒对人类健康没有风险。

这意味着用昆虫细胞生产的生物药，不用担心病毒污染带来的安全隐患，这在疫苗、基因治疗产品等直接作用于人体的药物中，是至关重要的优势。

核心优势二：高效灵活的 “多面手”

昆虫细胞的生产效率让人惊叹。它能快速表达重组蛋白，还能进行复杂的翻译后修饰，让生产出的蛋白质在结构和功能上更接近天然状态。比如病毒样颗粒（VLPs），这种没有病毒核酸、却能激发免疫反应的 “仿病毒结构”，是优质疫苗的核心成分，而昆虫细胞正是生产 VLPs 的 “一把好手”。

从应对突发疫情来看，昆虫细胞的灵活性更是无可替代。当新冠病毒不断变异时，研究人员可以快速修改基因序列，让昆虫细胞生产出针对变异株的疫苗。就像 WestVac 生物制药研发的三价疫苗，能同时应对 Delta、BA.5 和 XBB.1.5 变异株，这种快速迭代能力，让昆虫细胞在对抗新发传染病时极具优势。

目前，已有多款利用昆虫细胞 - 杆状病毒表达系统生产的药物获批或进入研发阶段，涵盖人类疫苗、动物疫苗和人类治疗性蛋白，具体如下（即原文表 1）：

核心优势三：低成本高产出的 “性价比之王”

生物制药的成本一直是行业痛点，而昆虫细胞完美解决了这个问题。它的培养条件相对简单，不需要昂贵的培养基和严格的无菌环境，大规模生产时成本优势非常明显。

更重要的是，昆虫细胞的生产规模能轻松扩大。有数据显示，50 升的昆虫细胞培养体系，产出相当于 200 升的哺乳动物细胞培养体系，而且它的细胞密度能达到 8-10×10^6 cells/mL，是哺乳动物细胞的 10 倍左右。这种 “小体积高产出” 的特点，让它成为大规模制药的理想选择。

下图清晰展示了昆虫细胞表达系统的应用范围，从重组蛋白、疫苗到基因治疗、组织工程，几乎覆盖了生物医疗的多个领域：

二、昆虫细胞面临的 “成长烦恼”

尽管昆虫细胞优势突出，但它并非完美无缺。在成为生物制药主流平台的道路上，它还面临着几个关键技术瓶颈，这些 “成长烦恼” 限制了它的进一步应用。

瓶颈一：生产过程中的 “不稳定因素”

昆虫细胞在感染杆状病毒后，容易出现凋亡现象 —— 细胞提前死亡会导致目标蛋白产量下降，还会影响产品质量的稳定性。此外，感染过程中产生的杆状病毒残留，也给后续的分离纯化带来了麻烦。

对于治疗性抗体这类高价值生物药来说，昆虫细胞的产量还不够理想。病毒感染带来的生产波动，让它在抗体生产领域的应用受到限制，目前更多还是用于疫苗等对产量要求相对宽松的产品。

瓶颈二：产品质量的 “细节短板”

昆虫细胞生产的蛋白质，在糖基化修饰上和人类细胞存在差异。简单来说，就是蛋白质表面的 “糖链结构” 不一样，这可能会影响药物的药效、稳定性，甚至引发免疫反应。

虽然这种差异对疫苗等产品影响不大，但对于需要长期使用的治疗性蛋白、抗体药物来说，糖基化的 “人源化” 是必须解决的问题。这也是为什么目前很多抗体药还是选择用哺乳动物细胞生产的原因。

瓶颈三：规模化生产与监管的 “双重挑战”

在大规模生产中，昆虫细胞的培养过程需要精确控制感染复数（MOI）、收获时间（TOH）等参数，任何一个环节出现偏差，都会影响最终产品的质量和产量。而且，昆虫细胞的下游纯化工艺相对复杂，尤其是去除杆状病毒残留和宿主细胞杂质，需要专门的技术手段。

从监管角度来看，虽然已有多款昆虫细胞来源的药物获批，但由于昆虫细胞可能含有内源性病毒元件，监管机构对其病毒安全性的要求依然严格。企业需要通过一系列验证，证明产品中没有潜在的感染性病毒，这也增加了产品获批的难度。

以下是昆虫细胞与哺乳动物细胞（HEK293）在生产基因治疗载体（rAAV）时的性能对比，能更直观地看到两者的优劣：

三、昆虫细胞的 “破局之路”

面对这些技术瓶颈，科学家们并没有停下脚步。近年来，一系列创新技术的出现，正在帮助昆虫细胞突破局限，未来它的应用场景还将持续扩大。

技术突破一：基因工程改造 “升级” 生产系统

基因编辑技术让昆虫细胞实现了 “量身定制”。研究人员通过 CRISPR-Cas9 技术，敲除了昆虫细胞中容易导致凋亡的基因（如 Sf-Caspase-1），让细胞在感染病毒后能存活更长时间，从而提高蛋白产量。

针对糖基化修饰的问题，科学家们通过基因改造，让昆虫细胞表达人类细胞的糖基转移酶，生产出 “人源化” 的糖蛋白，解决了产品质量的核心短板。此外，对杆状病毒基因组的改造也取得了进展，比如删除非必需基因、优化启动子，让病毒更高效地驱动目标蛋白表达。

技术突破二：生产工艺的 “精细化” 优化

在生产过程中，科学家们通过数学建模和实验验证，找到了昆虫细胞培养的最佳参数。比如优化感染时的细胞浓度（CCI）、感染复数（MOI）和收获时间（TOH），能让病毒样颗粒（VLPs）的产量大幅提升。

下游纯化技术也在不断创新。新型离子交换介质（如 Fractogel®-TMAE）的出现，能更高效地分离目标蛋白和杆状病毒残留；无杆状病毒表达系统的开发，更是从源头解决了病毒污染问题，让纯化工艺变得更简单。

下图展示了昆虫细胞表达系统的完整生产流程及对应的优化方案：

技术突破三：新兴应用领域的 “拓展”

除了疫苗和治疗性蛋白，昆虫细胞在基因治疗领域的应用正在快速崛起。用昆虫细胞生产的重组腺相关病毒（rAAV），在产量、完整衣壳比例和安全性上，都优于传统的哺乳动物细胞生产系统。目前已有 3 款用昆虫细胞生产的 rAAV 基因治疗产品获批上市，未来这个领域的增长潜力巨大。

在基础研究中，昆虫细胞也发挥着重要作用。它能帮助科学家生产结构复杂的蛋白质复合物，为研究蛋白质功能、开发新药物靶点提供支持。比如通过昆虫细胞表达系统，研究人员成功生产出尼帕病毒的关键蛋白，为筛选抗病毒药物提供了工具。

未来展望：AI + 合成生物学的 “强强联合”

如果说现在的昆虫细胞表达系统是 “2.0 版本”，那么未来在人工智能（AI）和合成生物学的加持下，它将升级到 “3.0 版本”。

AI 技术能通过分析生产过程中的海量数据，精准预测最佳培养条件，甚至提前预判生产过程中的风险点，让生产效率和产品质量更上一层楼。而合成生物学则能设计出全新的昆虫细胞株和病毒载体，让昆虫细胞不仅能生产已知生物药，还能制造出结构更复杂、功能更强大的新型药物。

随着监管框架的不断完善，比如 FDA 推出的 “平台技术认定” 政策，未来用昆虫细胞平台生产的新药，将能享受更简化的审批流程。这意味着昆虫细胞表达系统将在应对突发传染病、开发罕见病药物、推进精准医疗等领域，发挥越来越重要的作用。

结语

从被忽视的 “小众平台” 到生物制药的 “主力选手”，昆虫细胞表达系统的逆袭，背后是生物技术的不断进步。它用 “以虫制药” 的独特方式，打破了传统制药的局限，为我们提供了更安全、更高效、更廉价的生物药生产方案。

虽然目前它还面临一些技术挑战，但随着基因编辑、AI、合成生物学等前沿技术的融合应用，这些问题都将逐步得到解决。未来，我们可能会看到更多昆虫细胞生产的疫苗、抗体药、基因治疗产品走进临床，为人类健康保驾护航。

这场 “以虫为媒” 的生物制造革命，才刚刚拉开序幕。