贺福初等团队合作最新Nature子刊

肿瘤血栓（TT）会恶化肾细胞癌（RCC）的预后并使手术复杂化，但其形成机制仍不清楚。

2025年10月24日，国家蛋白质科学中心贺福初、王晓文和中国人民解放军总医院黄庆波、马鑫共同通讯在Nature communications上在线发表题为“FAP+fibroblasts orchestrate tumor microenvironment remodeling in renal cell carcinoma with tumor thrombus”的研究论文。研究对患有或不患有TT的RCC患者的71个组织和48个切片进行了综合单细胞和空间转录组学分析。细胞和空间图谱揭示肿瘤血栓相关的肿瘤微环境存在独特重塑特征，核心表现为FAP+成纤维细胞富集。这些FAP+成纤维细胞在空间上与高侵袭性癌细胞相邻，且体外实验证实其可促进癌细胞恶性表型。

进一步的单细胞多组学分析发现，肿瘤周细胞是FAP+成纤维细胞的来源之一，并揭示了周细胞向成纤维细胞转化过程中核心转录因子的动态变化规律。最后，临床数据分析显示，FAP+成纤维细胞高表达与患者不良预后相关，且可预测患者对以抗血管内皮生长因子（VEGF）为基础的治疗响应较弱。综上，本研究证实FAP+成纤维细胞是驱动伴肿瘤血栓肾细胞癌恶性进展的关键因素，为该类难治性肾细胞癌的治疗提供了潜在靶点。

肾肿瘤是第三大最常见的泌尿系统恶性肿瘤。在RCC中，肿瘤可延伸至肾静脉或下腔静脉并形成肿瘤血栓（TTs），影响4~10%的RCC患者。TT的存在显着影响RCC的临床分期、手术策略和预后。既往研究已证实，肿瘤血栓是肾细胞癌的不良预后因素，与患者生存期缩短、复发风险升高密切相关。此外，高分级肿瘤血栓会增加手术复杂度与风险，导致围手术期并发症发生率和死亡率进一步上升。新辅助治疗因有望通过缩小肿瘤血栓分级、缩短其长度来简化手术操作并改善手术结局，已成为该类疾病的潜在治疗策略。然而，由于多项临床研究结果存在争议，目前针对伴肿瘤血栓肾细胞癌的新辅助治疗尚未形成明确共识。因此，深入探究肿瘤血栓形成与进展的机制，对于寻找潜在生物标志物及治疗靶点、指导制定有效的新辅助治疗方案至关重要。

最近的基因组研究表明，TT可能起源于原发肿瘤（PT）的亚克隆，具有极少的额外突变。值得注意的是，与未接受TT的患者相比，TT患者的PT表现出明显更高的突变负荷和基因组不稳定性。批量转录组分析显示PT和TT之间的表达谱相似，而TT阳性患者的PT表现出与TT阴性患者不同的表达谱。具体来说，TT患者的PT表现出血管生成和上皮间质转化（EMT）通路的上调，同时癌症相关成纤维细胞（CAF）丰度增加，T细胞和B细胞浸润减少。虽然这些发现表明RCC与TT的PT内可能存在不同的多细胞生态系统，这有助于TT的形成，但批量测序方法缺乏分辨率来充分表征细胞群的异质性及其在肿瘤微环境（TME）中的功能状态。尽管最近的一项单细胞研究阐明了PT和TT之间的细胞和分子异质性，仍然缺乏对患有和不患有TT的RCC患者PT内独特TME景观的全面了解。此外，空间转录组学研究为肾细胞癌中的细胞间通讯和空间分布提供了宝贵的见解。然而，TME内这些空间组织的细胞群如何协调TT的形成和进展在很大程度上仍然未知。

为填补上述认知空白，本研究对36例肾细胞癌患者（25例伴肿瘤血栓，11例不伴肿瘤血栓）进行了单细胞转录组与空间转录组整合分析。研究对71份手术样本（包括癌旁组织（AT）、原发肿瘤（PT）和肿瘤血栓）进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），此外，研究还对8例伴肿瘤血栓肾细胞癌患者的4份原发肿瘤样本和4份肿瘤血栓样本进行了空间转录组测序，并将这些数据与40份来自不同肾细胞癌肿瘤区域的公共空间转录组样本进一步整合。通过上述研究设计，可全面绘制高分辨率的肾细胞癌细胞图谱与空间景观，明确参与肿瘤血栓形成与进展的关键细胞群体，并解析其细胞组成、空间分布、发育轨迹、细胞间相互作用及潜在转录调控机制。本研究结果不仅有助于阐明肿瘤血栓形成与进展的机制，还可为新辅助治疗提供潜在生物标志物与药物靶点，从而为改善伴肿瘤血栓肾细胞癌的临床管理奠定基础。

图1FAP+成纤维细胞富集预测RCC的预后不良和抗VEGF耐药性（摘自Nature communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64447-2