增强抗肿瘤免疫！中山大学孙逸仙纪念医院发文揭示胰腺癌免疫治疗新手段

【导读】在免疫抑制性胰腺肿瘤中，利用树突状细胞（DCs）中的 cGAS-STING DNA 感应通路来增强抗肿瘤免疫仍是一项重大挑战。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Tailoring Vascular-Immune Homeostasis via Manganese-DNA Complex-Armed Immunogenic Extracellular Vesicles for Pancreatic Cancer Immunotherapy”，本研究介绍了一种将锰 - DNA 复合物封装入树突状细胞衍生的免疫原性细胞外囊泡（EVDC@Mn-DNA）的策略，以激发强大的抗肿瘤免疫反应。本研究显示，Mn2+ 可诱导肿瘤细胞 DNA 向 Z-DNA 转变，增强 cGAS 结合并促进其相变凝聚，从而在树突状细胞中实现最佳激活。利用新开发的 Raft-Ultra 方法，本研究构建了源自肿瘤细胞裂解物脉冲的树突状细胞的免疫原性细胞外囊泡，并将其负载锰 - DNA 复合物（EVDC@Mn-DNA）。这些细胞外囊泡能有效地将锰 - DNA 复合物递送至树突状细胞，在体外和体内均能激活 cGAS-STING 通路。这种方法扩大了肿瘤内活化树突状细胞和 T 细胞的数量，并促进了更大三级淋巴结构的形成，最终抑制了原位胰腺肿瘤的生长。总的来说，这种 EVDC@Mn-DNA 策略能够重新编程肿瘤内的树突状细胞，恢复血管免疫稳态，并增强胰腺癌的抗肿瘤免疫反应。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507

背景知识

01

免疫疗法已被广泛研究用于胰腺导管腺癌（PDAC），这是胰腺癌最常见的类型。然而，由于异常的血管结构，导致免疫细胞浸润不足以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成，这一疗法仍面临诸多挑战。肿瘤血管功能异常会导致血流/灌注不足以及黏附分子表达下调，从而阻碍肿瘤内免疫细胞的浸润。目前正在进行的重塑肿瘤血管的疗法开发工作在重塑肿瘤微环境方面显示出希望。然而，为了将免疫荒漠型胰腺肿瘤转变为免疫炎症型，仍需进一步改进以提高其疗效。

EVDC@Mn-DNA 治疗对人胰腺癌具有免疫刺激活性

02

为了增强研究结果的临床相关性，研究人员利用从三位不同患者身上获取的胰腺导管腺癌（PDAC）组织建立了体外模型。这些组织被切割成约 30 立方毫米的小块，并直接暴露于安慰剂或 EVDC@Mn-DNA 中。随后通过 RT-PCR 和蛋白质组学分析得出显著结果。具体而言，RT-PCR 数据表明，与安慰剂处理的组织相比，用 EVDC@Mn-DNA 处理的 PDAC 组织中干扰素诱导因子的表达上调，T 细胞募集相关细胞因子 CCL5、内皮细胞 - 免疫细胞相互作用标志物 ICAM1 和 VCAM1 以及与血管重塑相关的标志物的表达也有所上调。此外，对蛋白质组学数据进行联合热图分析、火山图分析和 KEGG 分析表明，与安慰剂处理的样本相比，用 EVDC@Mn-DNA 处理的 PDAC 组织中与 1 型干扰素介导的信号传导调节、白细胞跨内皮迁移、MHC-I 介导的抗原加工和呈递等相关的通路显著富集。总体而言，本研究结果证实了 EVDC@Mn-DNA 在三名不同胰腺导管腺癌（PDAC）患者组织中的有效性，为 EVDC@Mn-DNA 作为协调人类 PDAC 抗肿瘤免疫和血管重塑的策略提供了初步证据。

EVDC@Mn-DNA 处理可激发人类胰腺导管腺癌的免疫刺激活性

结论

03

总之，本研究为利用靶向树突状细胞的 cGAS 激活剂 EVDC@Mn-DNA 有益地调节胰腺肿瘤中的血管免疫稳态提供了见解，为免疫治疗提供了一种强有力的手段。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507159

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