Adv Sci丨HR+乳腺癌内分泌治疗耐药新解：靶向ARL3，精准瓦解ERα的蛋白稳固联盟

雌激素受体α（ERα）是激素受体阳性（HR⁺）乳腺癌的核心驱动因子之一。尽管内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）在临床上取得了显著疗效，但约30% 40%的患者仍会因获得性耐药而出现转移性复发。乳腺癌内分泌治疗耐药的分子机制涉及ERα本身的突变、信号通路重塑以及蛋白翻译后修饰（PTM）等多个层面，详细机制尚亟待阐明。

近日，来自重庆医科大学附属第一医院的刘胜春/申美莹团队在Advanced Science上发表题为ARL3 Enhances ERαStability via USP10Deubiquitinationto Promote Endocrine Resistance and Drive Mitochondrial Metabolic Reprogramming in HR+Breast Cancer的文章。本研究将ADP‑核糖基化因子样蛋白3（ARL3）定位为HR⁺乳腺癌中的关键致癌因子，并揭示了其通过调控ERα稳定性进而驱动内分泌耐药和线粒体代谢重编程的详细机制。

该课题组首先对耐药数据集分析后筛选出luminal型乳腺癌特异高表达的ARL3，并通过CRISPR基因敲击技术发现ARL3在体内外同时促进HR+乳腺癌增殖及内分泌治疗的耐药产生。结合GPSA及RNA-seq数据分析，ARL3与ESR1敲减后存在相关性。实验结果显示ARL3充当分子伴侣，通过直接结合ERα的配体结合域（LBD），稳定ER表达。其机制是ARL3上调去泛素化酶USP10的表达，而USP10特异性去除ERα K252位点的K48/K63‑链，进而巩固ERα的蛋白稳定性。ARL3缺失后，ERα快速被K48/K63 链泛素标记并进入蛋白酶体降解通路，导致ERα水平骤降。ERα水平下降后，细胞激活mTOR通路，抑制线粒体自噬（mitophagy）并导致线粒体功能障碍。代谢层面表现为氧化磷酸化下降，符合耐药细胞的代谢适应特征。

最后，通过靶向ARL3小分子抑制剂A-1331852筛选，并进行药理干预，在体外和体内模型中显著抑制ERα阳性肿瘤生长。与常规内分泌药物（如他莫昔芬）联用可产生协同效应，显著延缓耐药进程。

该研究由重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科主任刘胜春教授、申美莹博士后担任通讯作者，肿瘤免疫调节与免疫干预重庆市重点实验室金艾顺教授共同指导，李涵博士、刘洋硕士、蔡泽灏硕士为第一作者共同完成。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509769

制版人：十一

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