上海
【导读】铁死亡代表了一种有前景的克服雄激素剥夺治疗（CRPC）抵抗的脆弱性。然而，尽管已经证明脂质过氧化物清除蛋白如GPX4和SLC7A11的S-棕榈酰化可以抑制铁死亡，但棕榈酰化是否调节脂质过氧化物的生成仍不清楚。
近日，中南大学/山大齐鲁/浙江大学合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究论文，本研究中，研究人员发现棕榈酰转移酶 ZDHHC2 通过破坏 ACSL4 的稳定性成为恩杂鲁胺耐药的关键驱动因素。研究人员开发了一种小分子 ZDHHC2 抑制剂 TTZ1，它能恢复 ACSL4 蛋白质，重新激活铁死亡，并逆转 CRPC 细胞系和患者来源的异种移植模型中的恩杂鲁胺耐药性。这项研究揭示了棕榈酰化通过调节 ACSL4 稳定性来调控铁死亡的先前未被认识的机制，并强调了 ZDHHC2-USP19-ACSL4 轴作为克服晚期前列腺癌耐药性的可成药靶点。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514077
研究背景
01
雄激素受体（AR）信号通路的重新激活被认为是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要驱动因素。为了抑制 CRPC 中的 AR 信号传导，开发了诸如恩杂鲁胺之类的下一代 AR 信号抑制剂。然而，随着其广泛应用，对下一代 AR 信号抑制剂的耐药性已成为一个主要的临床问题。脂质生物合成和代谢相关的生物学过程调节前列腺癌的进展以及恩杂鲁胺耐药性。鞘脂类——包括鞘磷脂、神经酰胺和 1-磷酸鞘氨醇（S1P）在内的特定磷脂类——积极调节细胞信号传导、增殖、存活和迁移。至关重要的是，神经酰胺和 S1P 分别具有抗肿瘤和促肿瘤作用，且 S1P 在多种癌症类型中的浓度升高。最近的研究表明，对 AR 信号抑制剂的耐药性不仅源于 AR 基因的改变，还源于鞘脂代谢的紊乱。因此，将 AR 信号抑制与鞘脂代谢调节相结合，有可能使 CRPC 患者受益。棕榈酸和棕榈酰辅酶 A 是鞘脂合成的主要底物，它们不仅参与能量代谢，还参与蛋白质 S-棕榈酰化。S-棕榈酰化是一种由锌指天冬氨酸 - 组氨酸 - 组氨酸 - 半胱氨酸（DHHC）型棕榈酰转移酶催化的可逆的翻译后脂质修饰，已被确定为癌症中的一个调节关键，通过改变蛋白质的位置、运输、稳定性、蛋白质 - 蛋白质相互作用和功能来发挥作用。然而，蛋白质棕榈酰化修饰机制对恩杂鲁胺敏感性的影响尚不清楚。
USP19 的棕榈酰化削弱其与 ACSL4 的相互作用并抑制铁死亡，从而促进恩杂鲁胺耐药性
02
为了探究 USP19 泛酰巯基乙胺化的作用，研究人员评估了 ZDHHC2 敲低后 USP19 的蛋白水平，但未观察到变化。因此，研究人员推测 USP19 泛酰巯基乙胺化会削弱其与 ACSL4 的相互作用，从而促进 ACSL4 泛素化及随后的降解。综上所述，这些发现表明，ZDHHC2 在 USP19 的 C152 位点介导的棕榈酰化减弱了其与 ACSL4 的相互作用，增加了泛素化程度，并促进了 ACSL4 的泛素 - 蛋白酶体介导的降解。接下来，研究人员探究了 ZDHHC2-USP19-ACSL4 轴在 CRPC 中铁死亡和恩杂鲁胺耐药性中的作用。最后，研究人员探究了 ZDHHC2/USP19 过表达对线粒体形态的影响。USP19 过表达促进了线粒体损伤，且 USP19 C152S 突变体造成的损伤比野生型 USP19 更严重。此外，ZDHHC2 的过表达仅逆转了野生型 USP19 引起的线粒体损伤，而对 USP19 C152S 突变体造成的损伤则无此作用。简而言之，本研究结果表明，ZDHHC2 使去泛素化酶 USP19 泛酰化，削弱了 USP19 与 ACSL4 之间的结合，从而促进了 ACSL4 的泛素 - 蛋白酶体降解。综上所述，研究人员确定 ZDHHC2 是 CRPC 中恩杂鲁胺耐药性的新靶点。
USP19 的棕榈酰化削弱了其与 ACSL4 的相互作用，并通过抑制铁死亡促进恩杂鲁胺耐药性
结论
03
本研究结果表明 ZDHHC2 是克服 CRPC 对恩杂鲁胺耐药性的理想靶点，并凸显了 ZDHHC2 抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514077
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